En studie av DSP-0509 hos patienter med avancerade solida tumörer för att fastställa säkerheten och den farmakokinetiska profilen

Inklusionskriterier:

Patienterna måste uppfylla vart och ett av följande krav:

1. Måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad solid tumör som uppfyller följande ytterligare specifikationer

1. Monoterapi del A (doseskalering) avancerad solid tumör som är metastaserad eller icke-opererbar och återkommande och/eller motståndskraftig mot tillgänglig terapi.
2. Kombinationsdel B (doseskalering) - avancerade solida tumörer som är (a) metastaserande eller icke-opererbara och återkommande och/eller motståndskraftiga mot tillgänglig terapi; (b) ett tillstånd för vilket pembrolizumab är en godkänd behandling: och (c) hos patienter som antingen har visat primär eller förvärvad resistens mot immunkontrollpunktshämmare (ICI)

3. Kombinationsarm C (Dosexpansion), Fas 2 - Avancerade HNSCC-tumörer i orofarynx, munhåla, hypofarynx, struphuvud, läpp eller sinus som är (a) metastaserande eller icke-opererbara och återkommande och/eller refraktära mot tillgänglig terapi, (b ) hos patienter som har behandlats med pembrolizumab eller andra PD-1- eller PD-L1-hämmare i monoterapi, och (c) som därefter har visat primär eller förvärvad resistens mot ICI.

   För registrering i båda armarna:

   2. Måste vara ≥ 18 år

   3. Bör ha alla biverkningar av någon tidigare terapi eller procedurer för alla medicinska tillstånd som återhämtat sig till CTCAE ≤ Grad 1 (förutom alopeci).

   4. Måste ha minst 1 mätbar lesion med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi per RECIST v1.1.

   5. Måste ha en förväntad livslängd ≥ 3 till 6 månader.

   6. Kvinnliga patienter i fertil ålder och kvinnor < 12 månader efter klimakteriets början, förutom de som har steriliserats kirurgiskt (tubal ligering) eller vars sexuella partner(er) är kirurgiskt steriliserad (vasektomi), måste acceptera att använda acceptabla preventivmetoder under studiens varaktighet och i 9 månader efter datumet för deras senaste DSP-0509-infusion. Om preventivmedel används måste två av följande försiktighetsåtgärder användas: p-piller, vaginalt diafragma, intrauterin system eller enhet, kondom eller vaginal spermiedödande medel. Kvinnliga patienter som är postmenopausala definieras som de med frånvaro av menstruation under ≥ 12 månader i följd. Manliga patienter måste steriliseras kirurgiskt (vasektomi) eller deras kvinnliga sexuella partner(er) måste steriliseras kirurgiskt (tubal ligering) för att undvika att använda preventivmedel. Om de inte uppfyller detta kriterium, måste manliga patienter eller måste gå med på att använda kondom samt en av de acceptabla preventivmetoderna som anges ovan med sin kvinnliga partner som uppfyller kriterierna för att antingen vara i fertil ålder eller är < 12 år. månader efter klimakteriets början. Manliga patienter och deras kvinnliga partner måste gå med på att använda acceptabla preventivmetoder under den tid som den manliga patienten deltar i studien och i 9 månader efter datumet för sin senaste DSP 0509-infusion.

   7. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest.

   8. Måste ha en resultatstatus för Eastern Cooperative Oncology Group på 0 till 1.

   9. Måste ha adekvat koagulationsfunktion vid screening som bestäms av:

a. Protrombin internationellt normaliserat förhållande < 1,5. b. Partiell tromboplastintid < 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN).

10. Måste ha adekvat hematologisk funktion vid screening som bestäms av:

a. Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 000/mikroliter. b. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mikroliter (patienten får inte använda granulocytkolonistimulerande faktor eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor för att uppnå dessa WBC- och ANC-nivåer).

c. Trombocytantal ≥ 100 × 103/mikroliter. d. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (får inte transfundera eller använda erytropoietin för att uppnå denna Hgb-nivå).

11. Måste ha adekvat njur- och leverfunktion vid screening som bestäms av:

1. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller < 1,5 gånger ULN, beroende på vilket som är lägst.
2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL eller < 1,5 gånger ULN, beroende på vilket som är lägre (eller ≤ 2,0 mg/dL för patienter med känt Gilberts syndrom).
3. Aspartataminotransferas ≤ 2,5 gånger ULN (≤ 5 gånger ULN för patienter med levermetastaser).

4. Alaninaminotransferas ≤ 2,5 gånger ULN (≤ 5 gånger ULN för patienter med levermetastaser).

   12. Måste kunna närvara vid studiebesök enligt protokollet.

   13. Före den första DSP-0509-infusionen måste patienten kunna tillhandahålla tumörvävnad för baslinjestudier antingen som (a) ett block av arkivvävnad som är tillräckligt för att tillhandahålla det erforderliga antalet objektglas (b) ett tillräckligt antal fixerade, ofärgade objektglas av arkivvävnad eller (c) samtycke till att genomgå tumörbiopsi för att förvärva tillräckligt med tumörvävnad. (Webbplatserna måste hänvisa till den aktuella versionen av "Instruktionsmanualen för provtagning och leverans" för att avgöra hur många objektglas som krävs för varje patient eftersom dessa siffror varierar beroende på (a) studiearm/del där patienten är inskriven och (b) om patienten samtyckte till valfri framtida testning).

   Utöver ovanstående kriterier måste patienter uppfylla följande kriterier för att vara berättigade att registreras i kombinationsarm C:

   14. Ha minst en tillgänglig tumör för biopsi. Denna lättillgängliga lesion måste betraktas som icke-mätbar enligt RECIST-kriterier, v1.1.

   15. Vara platina-refraktär, PD-1 eller PD-L1 exponerad och ha högst 3 rader av tidigare behandling för avancerad/metastaserande sjukdom

   16. Har en känd status för PD-L1 kombinerad positiv poäng (CPS)

   17. Har en känd HPV-status

   Exklusions kriterier:

   Patienter med något av följande kommer att uteslutas från studien:

   För registrering i båda armarna:

   1. Har tidigare fått behandling med en TLR-agonist, exklusive en topikal TLR-agonist.
   2. Har fått kemoterapi mot cancer (inklusive molekylärt inriktade läkemedel), strålbehandling, immunterapi (t.ex. vacciner eller cytokiner) eller prövningsmedel inom 3 veckor före den första dosen av DSP-0509. Lokal palliativ strålbehandling är tillåten3. Får samtidig systemisk (oral eller IV) steroidbehandling > 10 mg prednison dagligen eller motsvarande för ett underliggande tillstånd.

   4. Inte helt återställd från större operation före den första dosen av DSP-0509.

   5. Har metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (inklusive leptomeningeala metastaser, spinala metastaser) eller primära CNS-tumörer, t.ex. glioblastom.

   6. Har en historia av andra krampanfall än isolerade feberkramper i barndomen; har en historia av en cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack för mindre än 6 månader sedan.

   7. Har utgjutningar (pleural, perikardiell eller ascites) som kräver dränering.

   8. Har en neurodegenerativ sjukdom, t.ex. motorneuronsjukdom, Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdom.

   9. Har näthinneavlossning, ulcerös keratit, uveit, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, koroidal neovaskularisering, retinopati/retinit, sköldkörtelassocierad orbitopati, idiopatisk orbital inflammation, diabetisk retinopati, ischemisk retinokomapati, associerad retinokompati, inkluderande glaumbo-retinopati, en icke-läkande ögon- eller oftalmisk sjukdom.

   10. Har feber ≥ 38°C inom 3 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

   11. Har interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit.

   12. Har en historia av aktiv autoimmun eller immunologisk störning som kräver immunsuppression med steroider eller andra immunsuppressiva medel (t.ex. azatioprin, ciklosporin A) förutom patienter med isolerad vitiligo, försvunnit astma hos barn eller atopisk dermatit, kontrollerad hypoadrenalism eller hypopituitarism, och patienter med hypopituitarism, en historia av grave sjukdom. Patienter med kontrollerad hypertyreos måste vara negativa för tyroglobulin, sköldkörtelperoxidasantikroppar och sköldkörtelstimulerande immunglobulin innan studieläkemedlet administreras.

   13. Har en känd överkänslighet mot en komponent i protokollbehandlingen, DSP-0509, eller annan pyrimidin.

   14. Har en historia av annan primär cancer inom de 5 åren före inskrivningen med undantag för följande: icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer eller annat icke-metastaserande karcinom som har varit i fullständig remission utan behandling i mer än 5 år.

   15. Har onormala EKG som är kliniskt signifikanta, såsom QT-förlängning (QTc > 480 msek).

   16. Enligt den behandlande utredaren, har några samtidiga tillstånd som kan utgöra en onödig medicinsk fara eller stör tolkningen av studieresultaten; dessa tillstånd inkluderar, men är inte begränsade till pågående eller aktiv infektion, kliniskt signifikanta icke-läkande eller läkande sår, samtidig kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association Functional Classification Class II, III eller IV), samtidig instabil angina, samtidig hjärtarytmi som kräver behandling (exklusive asymtomatiskt förmaksflimmer), nyligen (inom de senaste 12 månaderna) hjärtinfarkt, akut kranskärlssyndrom under de senaste 12 månaderna, betydande lungsjukdom (andnöd i vila eller vid mild ansträngning) till exempel på grund av samtidig allvarlig obstruktiv lungsjukdom , samtidig hypertoni som kräver mer än 2 mediciner för adekvat kontroll, eller diabetes mellitus med mer än 2 episoder av ketoacidos under de föregående 12 månaderna.

   17. Har en ejektionsfraktion på 50 % eller mindre baserat på en MUGA-skanning eller ECHO.

   18. Har närvaron av en känd aktiv akut eller kronisk infektion inklusive humant immunbristvirus som bestämts genom enzymkopplad immunosorbentanalys och bekräftad med Western blot; och hepatit B-virus och hepatit C-virus som bestämts av hepatit B-ytantigen och hepatit C-serologi.

   19. Har en kognitiv, psykologisk eller psykosocial funktionsnedsättning som skulle försämra patientens förmåga att få terapi enligt protokollet eller negativt påverka patientens förmåga att följa processen för informerat samtycke, protokollet eller besöken som krävs av protokoll och förfaranden.

   20. Får samtidig starka hämmare av cytokrom P450 2C8.

   21. Tar emot samtidiga hämmare av organisk anjontransporterande peptid (OATP)1B1 och OATP1B3.

   22. Är gravid eller ammar.

   23. Har aktiva neurologiska eller inflammatoriska eller autoimmuna störningar (t.ex. Guillain-Barre syndrom, amyotrofisk lateralskleros)

   Följande undantag gäller endast registrering i Kombinationsvapen Del B & C:

   24. Har en historia av immunrelaterade biverkningar (irAEs) som resulterar i permanent utsättning av ICI-behandling.