Studie DSP-0509 u pacientů s pokročilými solidními nádory ke stanovení bezpečnosti a farmakokinetického profilu

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat každý z následujících požadavků:

1. Musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, který splňuje následující dodatečné specifikace

1. Monoterapie Část A (Eskalace dávky) pokročilý solidní nádor, který je metastatický nebo neresekovatelný a recidivující a/nebo odolný vůči dostupné léčbě.
2. Kombinovaná část B (Eskalace dávky) – pokročilé solidní nádory, které jsou (a) metastatické nebo neresekovatelné a recidivující a/nebo odolné vůči dostupné léčbě; (b) stav, pro který je schválenou léčbou pembrolizumab: a (c) u pacientů, kteří buď prokázali primární nebo získanou rezistenci k inhibitorům imunitního kontrolního bodu (ICI)

3. Kombinované rameno C (rozšíření dávky), 2. fáze – pokročilé nádory HNSCC orofaryngu, ústní dutiny, hypofaryngu, hrtanu, rtu nebo sinusu, které jsou (a) metastatické nebo neresekovatelné a recidivující a/nebo refrakterní na dostupnou terapii, (b ) u pacientů, kteří byli léčeni pembrolizumabem nebo jinými inhibitory PD-1 nebo PD-L1 v monoterapii, a (c) kteří následně prokázali primární nebo získanou rezistenci k ICI.

   Pro zápis do obou ramen:

   2. Musí být ve věku ≥ 18 let

   3. Měl by mít všechny vedlejší účinky jakékoli předchozí terapie nebo postupů pro jakýkoli zdravotní stav, který se vrátil do CTCAE ≤ 1. stupně (kromě alopecie).

   4. Musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi pomocí počítačové tomografie nebo magnetické rezonance podle RECIST v1.1.

   5. Musí mít očekávanou délku života ≥ 3 až 6 měsíců.

   6. Pacientky ve fertilním věku a ženy < 12 měsíců od nástupu menopauzy, s výjimkou těch, které byly chirurgicky sterilizovány (podvázání vejcovodů) nebo jejichž sexuální partner (partneri) je chirurgicky sterilizován (vazektomie), musí souhlasit s používáním přijatelných antikoncepčních metod. po dobu trvání studie a po dobu 9 měsíců po datu jejich poslední infuze DSP-0509. Pokud používáte antikoncepci, je nutné použít 2 z následujících opatření: antikoncepční pilulku, vaginální membránu, nitroděložní systém nebo zařízení, kondom nebo vaginální spermicid. Postmenopauzální pacientky jsou definovány jako pacientky s nepřítomností menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců. Mužští pacienti musí být chirurgicky sterilizováni (vazektomie) nebo jejich sexuální partnerky musí být chirurgicky sterilizovány (podvázání vejcovodů), aby se vyhnuli používání antikoncepce. Pokud toto kritérium nesplňují, pak pacienti mužského pohlaví nebo musí souhlasit s používáním kondomu a jedné z výše uvedených přijatelných metod antikoncepce se svou partnerkou (partnerkami), která splňuje kritéria buď v plodném věku, nebo je mladší 12 let. měsíce od začátku menopauzy. Pacienti mužského pohlaví a jejich partnerka (partnerky) musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 9 měsíců od data jeho poslední infuze DSP 0509.

   7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru.

   8. Musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1.

   9. Musí mít adekvátní koagulační funkci při screeningu, jak je stanoveno:

A. Protrombinový mezinárodní normalizovaný poměr < 1,5. b. Parciální tromboplastinový čas < 1,5násobek horní hranice normy (ULN).

10. Musí mít adekvátní hematologickou funkci při screeningu, jak je stanoveno:

A. Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3 000/mikrolitr. b. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mikrolitr (pacient nesmí k dosažení těchto hladin WBC a ANC používat faktor stimulující kolonie granulocytů nebo faktor stimulující kolonie granulocytů-makrofágů).

C. Počet krevních destiček ≥ 100 × 103/mikrolitr. d. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (k dosažení této hladiny Hgb nelze podávat transfuzi ani používat erytropoetin).

11. Při screeningu musí mít adekvátní funkci ledvin a jater, jak je stanoveno:

1. Sérový kreatinin < 2,0 mg/dl nebo < 1,5násobek ULN, podle toho, která hodnota je nižší.
2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl nebo < 1,5násobek ULN, podle toho, která hodnota je nižší (nebo ≤ 2,0 mg/dl u pacientů se známým Gilbertovým syndromem).
3. Aspartátaminotransferáza ≤ 2,5krát ULN (≤ 5krát ULN u pacientů s jaterními metastázami).

4. Alaninaminotransferáza ≤ 2,5krát ULN (≤ 5krát ULN u pacientů s jaterními metastázami).

   12. Musí být schopen navštěvovat studijní návštěvy, jak to vyžaduje protokol.

   13. Před první infuzí DSP-0509 musí být pacient schopen poskytnout nádorovou tkáň pro základní studie buď jako (a) blok archivní tkáně dostatečný k poskytnutí požadovaného počtu sklíček (b) dostatečný počet fixovaných, nebarvená sklíčka archivní tkáně nebo (c) souhlas s provedením biopsie nádoru k získání dostatečného množství nádorové tkáně. (Místa se musí obrátit na aktuální verzi „Příručky s pokyny pro odběr vzorků a odeslání“, aby určila, kolik sklíček je potřeba pro každého pacienta, protože tyto počty se liší podle (a) ramene/části studie, do které je pacient zařazen, a (b) zda pacient souhlasil s volitelným budoucím testováním).

   Kromě výše uvedených kritérií musí pacienti splňovat následující kritéria, aby se mohli zapsat do kombinované větve C:

   14. Mít alespoň jeden dostupný nádor pro biopsii. Tato přístupná léze musí být považována za neměřitelnou podle kritérií RECIST, v1.1.

   15. Být odolný vůči platině, vystaven PD-1 nebo PD-L1 a mít ne více než 3 linie předchozí léčby pokročilého/metastatického onemocnění

   16. Mít známý stav kombinovaného pozitivního skóre PD-L1 (CPS)

   17. Mít známý stav HPV

   Kritéria vyloučení:

   Ze studie budou vyloučeni pacienti s některým z následujících onemocnění:

   Pro zápis do obou ramen:

   1. Podstoupil předchozí léčbu agonistou TLR, s výjimkou topického agonisty TLR.
   2. Během 3 týdnů před první dávkou DSP-0509 podstoupil protinádorovou chemoterapii (včetně molekulárně cílených léků), radioterapii, imunoterapii (např. vakcíny nebo cytokiny) nebo zkoumané látky. Lokální paliativní radioterapie je povolena3. Dostává souběžnou systémovou (perorální nebo IV) léčbu steroidy > 10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalent pro základní onemocnění.

   4. Ne zcela se zotavil z velké operace před první dávkou DSP-0509.

   5. Má metastázy centrálního nervového systému (CNS) (včetně leptomeningeálních metastáz, metastáz v páteři) nebo primární nádory CNS, např. glioblastom.

   6. Má v minulosti jiné křeče než izolované febrilní křeče v dětství; má v anamnéze cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku před méně než 6 měsíci.

   7. Má výpotky (pleurální, perikardiální nebo ascites), které vyžadují drenáž.

   8. Má neurodegenerativní onemocnění, např. onemocnění motorických neuronů, Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu chorobu.

   9. Má odchlípení sítnice, ulcerózní keratitidu, uveitidu, Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom, choroidální neovaskularizaci, retinopatii/retinitidu, orbitopatii spojenou se štítnou žlázou, idiopatický zánět očnice, diabetickou retinopatii, ischemickou retinopatii včetně glaukomové retinální trombózy nebo retinopatie, retinopatie, nehojící se oční nebo oftalmologické onemocnění.

   10. Má horečku ≥ 38°C během 3 dnů před první dávkou studijní léčby.

   11. Má intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidu.

   12. Má v anamnéze aktivní autoimunitní nebo imunologické onemocnění vyžadující imunosupresi steroidy nebo jinými imunosupresivními látkami (např. azathioprinem, cyklosporinem A) s výjimkou pacientů s izolovaným vitiligem, vyřešeným dětským astmatem nebo atopickou dermatitidou, kontrolovaným hypoadrenalismem nebo hypopituitarismem a euthyroidními pacienty s anamnéza Graveovy choroby. Pacienti s kontrolovanou hypertyreózou musí být před podáním studovaného léku negativní na tyreoglobulin, protilátky proti tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu.

   13. Má známou přecitlivělost na složku protokolární terapie, DSP-0509, nebo jiný pyrimidin.

   14. Má v anamnéze jiný primární karcinom během 5 let před zařazením do studie s výjimkou následujících: nemelanomový karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ, povrchový karcinom močového měchýře nebo jiný nemetastatický karcinom, který byl v kompletní remisi bez léčby déle než 5 let.

   15. Má abnormální EKG, které jsou klinicky významné, jako je prodloužení QT intervalu (QTc > 480 ms).

   16. Podle názoru ošetřujícího zkoušejícího má jakékoli souběžné stavy, které by mohly představovat nepřiměřené zdravotní riziko nebo narušovat interpretaci výsledků studie; tyto stavy zahrnují, ale nejsou omezeny na probíhající nebo aktivní infekci, klinicky významné nehojící se nebo hojící se rány, souběžné městnavé srdeční selhání (třída II, III nebo IV funkční klasifikace New York Heart Association), souběžná nestabilní angina pectoris, souběžná srdeční arytmie vyžadující léčba (kromě asymptomatické fibrilace síní), nedávný (během předchozích 12 měsíců) infarkt myokardu, akutní koronární syndrom během předchozích 12 měsíců, významné plicní onemocnění (dušnost v klidu nebo při mírné námaze), například v důsledku souběžné těžké obstrukční plicní nemoci , současná hypertenze vyžadující více než 2 léky pro adekvátní kontrolu nebo diabetes mellitus s více než 2 epizodami ketoacidózy v předchozích 12 měsících.

   17. Má ejekční frakci 50 % nebo méně na základě skenu MUGA nebo ECHO.

   18. má známou aktivní akutní nebo chronickou infekci včetně viru lidské imunodeficience, jak bylo zjištěno enzymatickým imunosorbentním testem a potvrzeno Western blotem; a virus hepatitidy B a virus hepatitidy C, jak bylo stanoveno povrchovým antigenem hepatitidy B a sérologií hepatitidy C.

   19. má kognitivní, psychologickou nebo psychosociální překážku, která by narušila schopnost pacienta přijímat terapii podle protokolu nebo nepříznivě ovlivnila schopnost pacienta dodržet proces informovaného souhlasu, protokol nebo návštěvy vyžadované protokolem a postupy.

   20. Dostává souběžně silné inhibitory cytochromu P450 2C8.

   21. Přijímá souběžně inhibitory peptidu transportujícího organické anionty (OATP)1B1 a OATP1B3.

   22. Je těhotná nebo kojí.

   23. Má aktivní neurologické nebo zánětlivé nebo autoimunitní poruchy (např. Guillain-Barre syndrom, amyotrofická laterální skleróza)

   Následující výjimka se vztahuje pouze na registraci v části B a C pro kombinované zbraně:

   24. Má v anamnéze imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE), které vedly k trvalému přerušení léčby ICI.