Исследование DSP-0509 у пациентов с запущенными солидными опухолями для определения безопасности и фармакокинетического профиля

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать каждому из следующих требований:

1. Должна иметь гистологически или цитологически подтвержденную распространенную солидную опухоль, соответствующую следующим дополнительным требованиям.

1. Монотерапия, часть А (повышение дозы) прогрессирующая солидная опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной, рецидивирующей и/или резистентной к доступной терапии.
2. Комбинация Часть B (Увеличение дозы) - распространенные солидные опухоли, которые являются (а) метастатическими или нерезектабельными и рецидивирующими и/или рефрактерными к доступной терапии; (b) состояние, для лечения которого одобрен пембролизумаб: и (c) у пациентов с первичной или приобретенной резистентностью к ингибиторам иммунных контрольных точек (ICI)

3. Комбинированная группа C (расширение дозы), фаза 2 — распространенные опухоли HNSCC ротоглотки, полости рта, гортаноглотки, гортани, губы или пазухи, которые являются (a) метастатическими или нерезектабельными, а также рецидивирующими и/или рефрактерными к доступной терапии, (b ) у пациентов, получавших монотерапию пембролизумабом или другими ингибиторами PD-1 или PD-L1, и (c) у которых впоследствии проявилась первичная или приобретенная резистентность к ИКИ.

   Для зачисления в обе руки:

   2. Должно быть ≥ 18 лет

   3. Должен иметь все побочные эффекты любой предшествующей терапии или процедур для любого заболевания, восстановленного до CTCAE ≤ степени 1 (за исключением алопеции).

   4. Должно быть не менее 1 поражения, поддающегося измерению с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии в соответствии с RECIST v1.1.

   5. Ожидаемая продолжительность жизни должна быть от ≥ 3 до 6 месяцев.

   6. Пациентки детородного возраста и женщины в возрасте < 12 месяцев с момента наступления менопаузы, за исключением тех, кто был стерилизован хирургическим путем (перевязка маточных труб) или сексуальный партнер (партнеры) которых был стерилизован хирургическим путем (вазэктомия), должны дать согласие на использование приемлемых методов контрацепции. на время исследования и в течение 9 месяцев после даты их последней инфузии DSP-0509. При использовании контрацепции необходимо использовать 2 из следующих мер предосторожности: противозачаточные таблетки, вагинальную диафрагму, внутриматочную систему или устройство, презерватив или вагинальный спермицид. Пациентки женского пола в постменопаузе определяются как пациенты с отсутствием менструаций в течение ≥ 12 месяцев подряд. Пациенты мужского пола должны быть стерилизованы хирургическим путем (вазэктомия), а их половые партнеры женского пола должны быть стерилизованы хирургическим путем (перевязка маточных труб), чтобы избежать использования контрацепции. Если они не соответствуют этому критерию, то пациенты-мужчины должны согласиться на использование презерватива, а также одного из приемлемых методов контрацепции, перечисленных выше, со своими партнерами-женщинами, которые соответствуют критериям детородного возраста или моложе 12 лет. месяцев с момента наступления менопаузы. Пациенты-мужчины и их партнеры-женщины должны согласиться использовать приемлемые методы контрацепции в течение всего времени, пока пациент-мужчина находится в исследовании, и в течение 9 месяцев после даты его последней инфузии DSP 0509.

   7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность.

   8. Должен иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1.

   9. Должен иметь адекватную функцию свертывания крови при скрининге, что определяется:

а. Международное нормализованное отношение протромбина < 1,5. б. Частичное тромбопластиновое время < 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).

10. Должен иметь адекватную гематологическую функцию при скрининге, что определяется:

а. Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3000/мкл. б. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мкл (пациенту нельзя использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор для достижения этих уровней лейкоцитов и ANC).

в. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 103/мкл. д. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл (нельзя переливать кровь или использовать эритропоэтин для получения этого уровня Hgb).

11. Должна быть адекватная функция почек и печени при скрининге, что определяется:

1. Креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл или < 1,5 раза от ВГН, в зависимости от того, что ниже.
2. Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл или < 1,5 раза выше ВГН, в зависимости от того, что меньше (или ≤ 2,0 мг/дл для пациентов с установленным синдромом Жильбера).
3. Аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5 раза выше ВГН (≤ 5 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печень).

4. Аланинаминотрансфераза ≤ 2,5 раза выше ВГН (≤ 5 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печень).

   12. Должен иметь возможность посещать ознакомительные визиты, как того требует протокол.

   13. Перед первой инфузией DSP-0509 пациент должен быть в состоянии предоставить опухолевые ткани для базовых исследований либо в виде (а) блока архивной ткани, достаточного для получения необходимого количества предметных стекол, (б) достаточного количества фиксированных, неокрашенные предметные стекла архивной ткани или (c) согласие на биопсию опухоли для получения достаточного количества опухолевой ткани. (Учреждениям необходимо обратиться к текущей версии «Руководства по сбору и транспортировке проб», чтобы определить, сколько предметных стекол требуется для каждого пациента, поскольку эти цифры варьируются в зависимости от (а) группы/части исследования, в которой участвует пациент, и (b) согласился ли пациент на дополнительное тестирование в будущем).

   В дополнение к вышеуказанным критериям пациенты должны соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на участие в комбинированной группе C:

   14. Иметь хотя бы одну опухоль, доступную для биопсии. Это доступное поражение должно рассматриваться как не поддающееся измерению в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1.

   15. Быть резистентным к препаратам платины, подвергаться воздействию PD-1 или PD-L1 и иметь не более 3 предшествующих линий терапии прогрессирующего/метастатического заболевания.

   16. Иметь известный статус комбинированного положительного балла PD-L1 (CPS).

   17. Иметь известный статус ВПЧ

   Критерий исключения:

   Из исследования исключаются пациенты с любым из следующих признаков:

   Для зачисления в обе руки:

   1. Получал предшествующую терапию агонистом TLR, за исключением местного агониста TLR.
   2. Получал противораковую химиотерапию (включая препараты молекулярного действия), лучевую терапию, иммунотерапию (например, вакцины или цитокины) или исследуемые препараты в течение 3 недель до первой дозы DSP-0509. Местная паллиативная лучевая терапия разрешена3. Получает сопутствующую системную (пероральную или внутривенную) стероидную терапию > 10 мг преднизолона в день или его эквивалента для лечения основного заболевания.

   4. Не полностью восстановился после серьезной операции до первой дозы DSP-0509.

   5. Имеет метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) (включая лептоменингеальные метастазы, метастазы в позвоночник) или первичные опухоли ЦНС, например, глиобластому.

   6. Имеет в анамнезе судороги, отличные от изолированных фебрильных судорог в детстве; имеет в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку менее 6 месяцев назад.

   7. Имеет выпот (плевральный, перикардиальный или асцит), требующий дренирования.

   8. Имеет нейродегенеративное заболевание, например болезнь моторного нейрона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона.

   9. Отслойка сетчатки, язвенный кератит, увеит, синдром Фогта-Коянаги-Харады, хориоидальная неоваскуляризация, ретинопатия/ретинит, ассоциированная с щитовидной железой орбитопатия, идиопатическое воспаление орбиты, диабетическая ретинопатия, ишемическая ретинопатия, включая ретинопатию, связанную с глаукомой, тромбоз вен сетчатки или незаживающее глазное или офтальмологическое заболевание.

   10. Имеет лихорадку ≥ 38°C в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   11. Имеет интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит.

   12. Имеются в анамнезе активные аутоиммунные или иммунологические заболевания, требующие иммуносупрессии стероидами или другими иммунодепрессантами (например, азатиоприном, циклоспорином А), за исключением пациентов с изолированным витилиго, разрешенной детской астмой или атопическим дерматитом, контролируемым гипофункции надпочечников или гипопитуитаризмом и эутиреоидных пациентов с История болезни Грейвса. Пациенты с контролируемым гипертиреозом должны быть отрицательными на тиреоглобулин, антитела к тиреопероксидазе и тиреотропный иммуноглобулин перед введением исследуемого препарата.

   13. Имеет известную гиперчувствительность к компоненту протокольной терапии, DSP-0509 или другому пиримидину.

   14. Имеет в анамнезе другой первичный рак в течение 5 лет до регистрации, за исключением следующего: немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря или другой неметастатический рак, который находился в полной ремиссии без лечения более 5 лет.

   15. Имеет клинически значимые отклонения на ЭКГ, такие как удлинение интервала QT (QTc > 480 мс).

   16. По мнению лечащего исследователя, имеет какие-либо сопутствующие заболевания, которые могут представлять неоправданную медицинскую опасность или мешать интерпретации результатов исследования; эти состояния включают, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, клинически значимые незаживающие или незаживающие раны, сопутствующую застойную сердечную недостаточность (класс II, III или IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), сопутствующую нестабильную стенокардию, сопутствующую сердечную аритмию, требующую лечение (за исключением бессимптомной фибрилляции предсердий), недавний (в течение предшествующих 12 месяцев) инфаркт миокарда, острый коронарный синдром в течение предшествующих 12 месяцев, серьезное заболевание легких (одышка в покое или при легкой физической нагрузке), например, из-за сопутствующей тяжелой обструктивной болезни легких сопутствующая артериальная гипертензия, требующая более 2 препаратов для адекватного контроля, или сахарный диабет с более чем 2 эпизодами кетоацидоза в течение предшествующих 12 месяцев.

   17. Имеет фракцию выброса 50% или менее на основании сканирования MUGA или ЭХО.

   18. Наличие известной активной острой или хронической инфекции, включая вирус иммунодефицита человека, что определено иммуноферментным анализом и подтверждено вестерн-блоттингом; и вирус гепатита В и вирус гепатита С, как определено поверхностным антигеном гепатита В и серологическим исследованием гепатита С.

   19. Имеет когнитивное, психологическое или психосоциальное препятствие, которое может повлиять на способность пациента получать терапию в соответствии с протоколом или неблагоприятно повлиять на способность пациента соблюдать процесс информированного согласия, протокол или посещения, требуемые протоколом, и процедуры.

   20. Одновременно получает сильные ингибиторы цитохрома Р450 2С8.

   21. Одновременно получает ингибиторы пептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР)1В1 и ОАТР1В3.

   22. Беременна или кормит грудью.

   23. Имеет активные неврологические, воспалительные или аутоиммунные расстройства (например, синдром Гийена-Барре, боковой амиотрофический склероз)

   Следующее исключение применяется только к зачислению в комбинированное оружие, части B и C:

   24. Имеются в анамнезе нежелательные явления, связанные с иммунитетом (IRAE), которые привели к постоянному прекращению лечения ICI.