Badanie DSP-0509 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi w celu określenia bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać każde z poniższych wymagań:

1. Musi mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego zaawansowanego guza litego, który spełnia następujące dodatkowe specyfikacje

1. Monoterapia Część A (zwiększanie dawki) zaawansowany guz lity z przerzutami lub nieoperacyjny, nawracający i/lub oporny na dostępne leczenie.
2. Kombinacja Część B (zwiększanie dawki) – zaawansowane guzy lite, które są (a) przerzutowe lub nieoperacyjne i nawracające i/lub oporne na dostępne leczenie; (b) stan, w przypadku którego pembrolizumab jest zatwierdzonym lekiem: oraz (c) u pacjentów, u których wykazano pierwotną lub nabytą oporność na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (ICI)

3. Ramię złożone C (zwiększenie dawki), faza 2 — Zaawansowane guzy HNSCC części ustnej gardła, jamy ustnej, gardła dolnego, krtani, wargi lub zatok, które są (a) przerzutowe lub nieoperacyjne oraz nawracające i/lub oporne na dostępne leczenie, (b ) u pacjentów leczonych pembrolizumabem lub innymi inhibitorami PD-1 lub PD-L1 w monoterapii oraz (c) u których następnie wykazano pierwotną lub nabytą oporność na ICI.

   Do rejestracji w obu ramionach:

   2. Musi mieć ukończone 18 lat

   3. Wszystkie skutki uboczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii lub zabiegów jakiegokolwiek stanu chorobowego powinny powrócić do stopnia CTCAE ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia).

   4. Musi mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z RECIST v1.1.

   5. Oczekiwana długość życia musi wynosić od 3 do 6 miesięcy.

   6. Pacjentki w wieku rozrodczym oraz kobiety w wieku < 12 miesięcy od początku menopauzy, z wyjątkiem pacjentek poddanych sterylizacji chirurgicznej (podwiązanie jajowodów) lub których partner/partnerki zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (wazektomia), muszą wyrazić zgodę na stosowanie dopuszczalnych metod antykoncepcji przez czas trwania badania i przez 9 miesięcy od daty ostatniego wlewu DSP-0509. W przypadku stosowania antykoncepcji należy zastosować 2 z następujących środków ostrożności: pigułka antykoncepcyjna, diafragma dopochwowa, system lub wkładka wewnątrzmaciczna, prezerwatywa lub środek plemnikobójczy dopochwowy. Pacjentki po menopauzie definiuje się jako pacjentki, u których miesiączka nie występowała przez ≥ 12 kolejnych miesięcy. Aby uniknąć stosowania antykoncepcji, pacjenci płci męskiej muszą zostać poddani chirurgicznej sterylizacji (wazektomia) lub ich partnerki seksualne muszą zostać poddane chirurgicznej sterylizacji (podwiązanie jajowodów). Jeśli nie spełniają tego kryterium, pacjenci płci męskiej lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy oraz jednej z dopuszczalnych metod antykoncepcji wymienionych powyżej ze swoimi partnerkami, które spełniają kryteria wieku rozrodczego lub są < 12 miesięcy od początku menopauzy. Pacjenci płci męskiej i ich partnerki muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji przez cały czas udziału pacjenta płci męskiej w badaniu i przez 9 miesięcy od daty ostatniej infuzji DSP 0509.

   7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.

   8. Musi mieć status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1.

   9. Musi mieć odpowiednią funkcję krzepnięcia podczas badania przesiewowego, co określono na podstawie:

a. Międzynarodowy znormalizowany współczynnik protrombiny < 1,5. b. Czas częściowej tromboplastyny ​​< 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN).

10. Musi mieć odpowiednią funkcję hematologiczną podczas badania przesiewowego, określoną przez:

a. Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3000/mikrolitr. b. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mikrolitr (pacjent nie może stosować czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów ani czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów w celu uzyskania tych poziomów leukocytów i ANC).

c. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 103/mikrolitr. d. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (nie można przetaczać ani stosować erytropoetyny w celu uzyskania tego poziomu Hgb).

11. Musi mieć odpowiednią czynność nerek i wątroby podczas badania przesiewowego, co określono na podstawie:

1. Stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 mg/dl lub < 1,5-krotność GGN, w zależności od tego, która wartość jest niższa.
2. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 mg/dl lub < 1,5-krotność GGN, w zależności od tego, która wartość jest niższa (lub ≤ 2,0 mg/dl u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta).
3. Aminotransferaza asparaginianowa ≤ 2,5 razy GGN (≤5 razy GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).

4. Aminotransferaza alaninowa ≤ 2,5 razy GGN (≤5 razy GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).

   12. Musi być w stanie uczestniczyć w wizytach studyjnych zgodnie z protokołem.

   13. Przed pierwszą infuzją DSP-0509 pacjent musi być w stanie dostarczyć tkankę guza do badań wyjściowych w postaci (a) bloku tkanki archiwalnej wystarczającej do uzyskania wymaganej liczby preparatów (b) wystarczającej liczby utrwalonych, niebarwionych preparatów tkanki archiwalnej lub (c) wyrazić zgodę na poddanie się biopsji guza w celu uzyskania wystarczającej ilości tkanki guza. (Ośrodki muszą zapoznać się z aktualną wersją „Instrukcji pobierania i wysyłki próbek”, aby określić, ile preparatów jest wymaganych dla każdego pacjenta, ponieważ liczby te różnią się w zależności od (a) ramienia/części badania, do której pacjent jest włączony oraz (b) czy pacjent wyraził zgodę na opcjonalne przyszłe testy).

   Oprócz powyższych kryteriów, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria, aby kwalifikować się do włączenia do złożonej grupy C:

   14. Mieć co najmniej jeden dostępny guz do biopsji. Tę dostępną zmianę należy uznać za niemierzalną zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1.

   15. Być odpornym na platynę, narażonym na PD-1 lub PD-L1 i mieć nie więcej niż 3 linie wcześniejszej terapii zaawansowanej/przerzutowej choroby

   16. Mieć znany status połączonego pozytywnego wyniku PD-L1 (CPS)

   17. Mieć znany status HPV

   Kryteria wyłączenia:

   Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, zostaną wykluczeni z badania:

   Do rejestracji w obu ramionach:

   1. Otrzymał wcześniejszą terapię agonistą TLR, z wyłączeniem miejscowego agonisty TLR.
   2. Otrzymał chemioterapię przeciwnowotworową (w tym leki ukierunkowane molekularnie), radioterapię, immunoterapię (np. szczepionki lub cytokiny) lub środki badawcze w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką DSP-0509. Dozwolona jest miejscowa radioterapia paliatywna3. Otrzymuje jednocześnie ogólnoustrojową (doustną lub dożylną) terapię sterydową > 10 mg prednizonu dziennie lub jego odpowiednik w przypadku choroby podstawowej.

   4. Nie w pełni wyzdrowiał po poważnej operacji przed podaniem pierwszej dawki DSP-0509.

   5. Ma przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w tym przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, przerzuty do rdzenia kręgowego) lub guzy pierwotne OUN, np. glioblastoma.

   6. Miał w dzieciństwie drgawki inne niż pojedyncze drgawki gorączkowe; ma wywiad naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny mniej niż 6 miesięcy temu.

   7. Ma wysięki (opłucnowe, osierdziowe lub wodobrzusze) wymagające drenażu.

   8. Ma chorobę neurodegeneracyjną, np. chorobę neuronu ruchowego, chorobę Parkinsona, chorobę Alzheimera, chorobę Huntingtona.

   9. Ma odwarstwienie siatkówki, wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zespół Vogta-Koyanagi-Harady, neowaskularyzację naczyniówkową, retinopatię/zapalenie siatkówki, orbitopatię tarczycową, idiopatyczne zapalenie oczodołu, retinopatię cukrzycową, retinopatię niedokrwienną, w tym retinopatię związaną z jaskrą, zakrzepicę żył siatkówki lub niegojąca się choroba oczu lub oczu.

   10. Ma gorączkę ≥ 38°C w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   11. Ma śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne niezakaźne zapalenie płuc.

   12. Ma w wywiadzie czynną chorobę autoimmunologiczną lub immunologiczną wymagającą immunosupresji sterydami lub innymi lekami immunosupresyjnymi (np. azatiopryną, cyklosporyną A), z wyjątkiem pacjentów z izolowanym bielactwem, ustąpioną astmą dziecięcą lub atopowym zapaleniem skóry, kontrolowaną niedoczynnością nadnerczy lub niedoczynnością przysadki mózgowej oraz pacjentami z eutyreozą z historia ciężkiej choroby. Przed podaniem badanego leku pacjenci z kontrolowaną nadczynnością tarczycy muszą być ujemni pod względem tyreoglobuliny, przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej i immunoglobuliny stymulującej tarczycę.

   13. Ma znaną nadwrażliwość na składnik protokołu terapii, DSP-0509 lub inną pirymidynę.

   14. W ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania chorował na inny pierwotny nowotwór, z wyjątkiem następujących: nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub inny rak bez przerzutów, który był w całkowitej remisji bez leczenia przez ponad 5 lat.

   15. Ma nieprawidłowe zapisy EKG, które są istotne klinicznie, takie jak wydłużenie odstępu QT (QTc > 480 ms).

   16. w opinii prowadzącego badanie ma jakiekolwiek współistniejące schorzenia, które mogłyby stanowić nadmierne zagrożenie medyczne lub zakłócać interpretację wyników badania; stany te obejmują między innymi trwającą lub czynną infekcję, klinicznie istotne niegojące się lub gojące się rany, współistniejącą zastoinową niewydolność serca (klasa II, III lub IV wg NYHA), współistniejącą niestabilną dusznicę bolesną, współistniejącą arytmię serca wymagającą leczenie (z wyłączeniem bezobjawowego migotania przedsionków), niedawno przebyty (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 12 miesięcy, istotna choroba płuc (duszność spoczynkowa lub przy niewielkim wysiłku), na przykład z powodu współistniejącej ciężkiej obturacyjnej choroby płuc , współistniejące nadciśnienie wymagające więcej niż 2 leków do odpowiedniej kontroli lub cukrzyca z więcej niż 2 epizodami kwasicy ketonowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

   17. Ma frakcję wyrzutową 50% lub mniej na podstawie skanu MUGA lub ECHO.

   18. Czy występuje znana aktywna ostra lub przewlekła infekcja, w tym ludzki wirus upośledzenia odporności, potwierdzona testem immunoenzymatycznym i potwierdzona metodą Western blot; oraz wirusa zapalenia wątroby typu B i wirusa zapalenia wątroby typu C, jak określono za pomocą antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i serologii zapalenia wątroby typu C.

   19. Ma zaburzenie poznawcze, psychologiczne lub psychospołeczne, które mogłoby upośledzać zdolność pacjenta do otrzymywania terapii zgodnie z protokołem lub niekorzystnie wpływać na zdolność pacjenta do przestrzegania procesu świadomej zgody, protokołu lub wizyt wymaganych protokołem oraz procedury.

   20. Otrzymuje jednocześnie silne inhibitory cytochromu P450 2C8.

   21. Otrzymuje jednocześnie inhibitory peptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3.

   22. Jest w ciąży lub karmi piersią.

   23. Ma czynne zaburzenia neurologiczne, zapalne lub autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre, stwardnienie zanikowe boczne)

   Poniższe wyłączenie ma zastosowanie wyłącznie do rejestracji w części B i C broni kombinowanej:

   24. W wywiadzie wystąpiły zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym (irAE) skutkujące trwałym przerwaniem leczenia ICI.