En studie av DSP-0509 hos pasienter med avanserte solide svulster for å bestemme sikkerheten og den farmakokinetiske profilen

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle hvert av følgende krav:

1. Må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet avansert solid svulst som oppfyller følgende tilleggsspesifikasjoner

1. Monoterapi del A (doseeskalering) avansert solid svulst som er metastatisk eller ikke-opererbar og tilbakevendende og/eller motstandsdyktig mot tilgjengelig terapi.
2. Kombinasjonsdel B (doseeskalering) - avanserte solide svulster som er (a) metastatiske eller ikke-opererbare og tilbakevendende og/eller motstandsdyktige mot tilgjengelig terapi; (b) en tilstand som pembrolizumab er en godkjent behandling for: og (c) hos pasienter som enten har vist primær eller ervervet resistens mot immunkontrollpunkthemmere (ICI)

3. Kombinasjonsarm C (doseutvidelse), fase 2 - avanserte HNSCC-svulster i orofarynx, munnhule, hypofarynx, strupehode, leppe eller sinus som er (a) metastatiske eller ikke-opererbare, og tilbakevendende og/eller refraktære til tilgjengelig terapi, (b ) hos pasienter som har blitt behandlet med pembrolizumab eller andre PD-1- eller PD-L1-hemmere i monoterapi, og (c) som senere har vist primær eller ervervet resistens mot ICI.

   For påmelding i begge armer:

   2. Må være ≥ 18 år

   3. Bør ha alle bivirkninger av tidligere terapi eller prosedyrer for enhver medisinsk tilstand gjenopprettet til CTCAE ≤ grad 1 (unntatt alopecia).

   4. Må ha minst 1 målbar lesjon ved computertomografi eller magnetisk resonansavbildning per RECIST v1.1.

   5. Må ha en forventet levealder ≥ 3 til 6 måneder.

   6. Kvinnelige pasienter i fertil alder og kvinner < 12 måneder siden overgangsalderens begynnelse, unntatt de som har blitt kirurgisk sterilisert (tubal ligering) eller hvis seksuelle partner(e) er kirurgisk sterilisert (vasektomi), må godta å bruke akseptable prevensjonsmetoder for varigheten av studien og i 9 måneder etter datoen for deres siste DSP-0509-infusjon. Ved bruk av prevensjon må 2 av følgende forholdsregler brukes: p-piller, vaginal membran, intrauterint system eller enhet, kondom eller vaginal spermicid. Kvinnelige pasienter som er postmenopausale er definert som de med fravær av menstruasjon i ≥ 12 påfølgende måneder. Mannlige pasienter må steriliseres kirurgisk (vasektomi) eller deres kvinnelige seksuelle partner(e) må steriliseres kirurgisk (tubal ligering) for å unngå bruk av prevensjon. Hvis de ikke oppfyller dette kriteriet, må mannlige pasienter eller må godta å bruke kondom samt en av de akseptable prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor med deres kvinnelige partner(e) som oppfyller kriteriene for enten å være i fertil alder eller er < 12 år. måneder siden begynnelsen av overgangsalderen. Mannlige pasienter og deres kvinnelige partner(e) må godta å bruke akseptable prevensjonsmetoder så lenge den mannlige pasienten er på studien og i 9 måneder etter datoen for siste DSP 0509-infusjon.

   7. Fertile kvinner må ha en negativ serumgraviditetstest.

   8. Må ha resultatstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 til 1.

   9. Må ha tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon ved screening som bestemt av:

en. Protrombin internasjonalt normalisert ratio < 1,5. b. Partiell tromboplastintid < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN).

10. Må ha tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening som bestemt av:

en. Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3000/mikroliter. b. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mikroliter (pasienten kan ikke bruke granulocyttkolonistimulerende faktor eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor for å oppnå disse WBC- og ANC-nivåene).

c. Blodplateantall ≥ 100 × 103/mikroliter. d. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (kan ikke transfundere eller bruke erytropoietin for å oppnå dette Hgb-nivået).

11. Må ha tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon ved screening som bestemt av:

1. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller < 1,5 ganger ULN, avhengig av hva som er lavere.
2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL eller < 1,5 ganger ULN, avhengig av hva som er lavere (eller ≤ 2,0 mg/dL for pasienter med kjent Gilbert-syndrom).
3. Aspartataminotransferase ≤ 2,5 ganger ULN (≤ 5 ganger ULN for pasienter med levermetastaser).

4. Alaninaminotransferase ≤ 2,5 ganger ULN (≤ 5 ganger ULN for pasienter med levermetastaser).

   12. Må kunne delta på studiebesøk slik protokollen krever.

   13. Før den første DSP-0509-infusjonen må pasienten være i stand til å gi tumorvev for baseline-studier enten som (a) en blokk med arkivvev tilstrekkelig til å gi det nødvendige antallet lysbilder (b) et tilstrekkelig antall faste, ufargede lysbilder av arkivvev eller (c) samtykke til å gjennomgå tumorbiopsi for å skaffe tilstrekkelig tumorvev. (Nettsteder må referere til gjeldende versjon av "Instruksjonshåndbok for prøvetaking og forsendelse" for å bestemme hvor mange lysbilder som kreves for hver pasient, da disse tallene varierer basert på (a) studiearmen/delen som pasienten er registrert i og (b) om pasienten samtykket til valgfri fremtidig testing).

   I tillegg til kriteriene ovenfor, må pasienter oppfylle følgende kriterier for å være kvalifisert til å registrere seg i kombinasjonsarm C:

   14. Ha minst én tilgjengelig svulst for biopsi. Denne tilgjengelige lesjonen må anses som ikke-målbar i henhold til RECIST-kriteriene, v1.1.

   15. Være platina refraktær, PD-1 eller PD-L1 eksponert, og ha ikke mer enn 3 linjer med tidligere behandling for avansert/metastatisk sykdom

   16. Ha en kjent status for PD-L1 kombinert positiv score (CPS)

   17. Har en kjent HPV-status

   Ekskluderingskriterier:

   Pasienter med noe av følgende vil bli ekskludert fra studien:

   For påmelding i begge armer:

   1. Har tidligere fått behandling med en TLR-agonist, unntatt en aktuell TLR-agonist.
   2. Har mottatt kjemoterapi mot kreft (inkludert molekylærmålrettede legemidler), strålebehandling, immunterapi (f.eks. vaksiner eller cytokiner) eller undersøkelsesmidler innen 3 uker før den første dosen av DSP-0509. Lokal palliativ strålebehandling er tillatt3. Får samtidig systemisk (oral eller IV) steroidbehandling > 10 mg prednison daglig eller tilsvarende for en underliggende tilstand.

   4. Ikke helt restituert etter større operasjon før første dose av DSP-0509.

   5. Har sentralnervesystem (CNS) metastaser (inkludert leptomeningeale metastaser, spinal metastaser) eller CNS primære svulster, f.eks. glioblastom.

   6. Har en historie med andre anfall enn isolerte feberkramper i barndommen; har en historie med en cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk anfall for mindre enn 6 måneder siden.

   7. Har effusjoner (pleural, perikardiell eller ascites) som krever drenering.

   8. Har en nevrodegenerativ sykdom, f.eks. motorneuronsykdom, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom.

   9. Har netthinneløsning, ulcerøs keratitt, uveitt, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, koroidal neovaskularisering, retinopati/retinitt, tyreoideaassosiert orbitopati, idiopatisk orbital betennelse, diabetisk retinopati, iskemisk retinokomapati, inkl. en ikke-helbredende okulær eller oftalmisk sykdom.

   10. Har feber ≥ 38°C innen 3 dager før første dose av studiebehandlingen.

   11. Har interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.

   12. Har en historie med aktiv autoimmun eller immunologisk lidelse som krever immunsuppresjon med steroider eller andre immunsuppressive midler (f.eks. azatioprin, ciklosporin A) bortsett fra pasienter med isolert vitiligo, løst barneastma eller atopisk dermatitt, kontrollert hypoadrenalisme eller hypopituitarisme, og pasienter en historie med Grave sykdom. Pasienter med kontrollert hypertyreose må være negative for tyroglobulin, tyreoideaperoksidase-antistoffer og tyreoideastimulerende immunglobulin før administrasjon av studiemedikamenter.

   13. Har en kjent overfølsomhet overfor en komponent i protokollbehandlingen, DSP-0509, eller en annen pyrimidin.

   14. Har en historie med annen primær kreft i løpet av de 5 årene før innmelding med unntak av følgende: ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft eller annet ikke-metastatisk karsinom som har vært i fullstendig remisjon uten behandling i mer enn 5 år.

   15. Har unormale EKG som er klinisk signifikante, slik som QT-forlengelse (QTc > 480 msek).

   16. Etter den behandlende etterforskerens oppfatning, har noen samtidige tilstander som kan utgjøre en utilbørlig medisinsk fare eller forstyrre tolkningen av studieresultatene; disse tilstandene inkluderer, men er ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, klinisk signifikante ikke-helende eller helbredende sår, samtidig kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Functional Classification Class II, III eller IV), samtidig ustabil angina, samtidig hjertearytmi som krever behandling (unntatt asymptomatisk atrieflimmer), nylig (i løpet av de siste 12 månedene) hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom i løpet av de siste 12 månedene, betydelig lungesykdom (pustebesvær i hvile eller ved mild anstrengelse) for eksempel på grunn av samtidig alvorlig obstruktiv lungesykdom , samtidig hypertensjon som krever mer enn 2 medisiner for adekvat kontroll, eller diabetes mellitus med mer enn 2 episoder av ketoacidose de siste 12 månedene.

   17. Har en ejeksjonsfraksjon på 50 % eller mindre basert på en MUGA-skanning eller EKKO.

   18. Har tilstedeværelsen av en kjent aktiv akutt eller kronisk infeksjon inkludert humant immunsviktvirus som bestemt ved enzymkoblet immunosorbentanalyse og bekreftet med Western blot; og hepatitt B-virus og hepatitt C-virus som bestemt av hepatitt B-overflateantigen og hepatitt C-serologi.

   19. Har en kognitiv, psykologisk eller psykososial hindring som vil svekke pasientens evne til å motta terapi i henhold til protokollen eller negativt påvirke pasientens evne til å overholde informert samtykkeprosessen, protokollen eller protokollpåkrevde besøk og prosedyrer.

   20. Mottar samtidig sterke hemmere av cytokrom P450 2C8.

   21. Mottar samtidig hemmere av organisk aniontransporterende peptid (OATP)1B1 og OATP1B3.

   22. Er gravid eller ammer.

   23. Har aktive nevrologiske eller inflammatoriske eller autoimmune lidelser (f.eks. Guillain-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose)

   Følgende ekskludering gjelder bare for påmelding i kombinasjonsarmer del B & C:

   24. Har en historie med immunrelaterte bivirkninger (irAEs) som resulterer i permanent seponering av ICI-behandling.