Eine Studie von DSP-0509 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zur Bestimmung der Sicherheit und des pharmakokinetischen Profils

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen jede der folgenden Anforderungen erfüllen:

1. Muss einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor haben, der die folgenden zusätzlichen Spezifikationen erfüllt

1. Monotherapie Teil A (Dosiseskalation) fortgeschrittener solider Tumor, der metastasiert oder nicht resezierbar und rezidivierend und/oder refraktär gegenüber einer verfügbaren Therapie ist.
2. Kombination Teil B (Dosissteigerung) – fortgeschrittene solide Tumore, die (a) metastasiert oder nicht resezierbar und rezidivierend und/oder refraktär gegenüber einer verfügbaren Therapie sind; (b) eine Erkrankung, für die Pembrolizumab eine zugelassene Behandlung ist: und (c) bei Patienten, die entweder eine primäre oder erworbene Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) gezeigt haben

3. Kombinationsarm C (Dosiserweiterung), Phase 2 – Fortgeschrittene HNSCC-Tumoren des Oropharynx, der Mundhöhle, des Hypopharynx, des Larynx, der Lippe oder der Nebenhöhlen, die (a) metastasiert oder nicht resezierbar und rezidivierend und/oder refraktär gegenüber einer verfügbaren Therapie sind (b ) bei Patienten, die mit Pembrolizumab oder anderen PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren in Monotherapie behandelt wurden, und (c) die anschließend eine primäre oder erworbene Resistenz gegen ICIs gezeigt haben.

   Für die Einschreibung in beide Arme:

   2. Muss ≥ 18 Jahre alt sein

   3. Sollten alle Nebenwirkungen einer früheren Therapie oder Verfahren für einen medizinischen Zustand auf CTCAE ≤ Grad 1 zurückgegangen sein (außer Alopezie).

   4. Muss mindestens 1 messbare Läsion durch Computertomographie oder Magnetresonanztomographie gemäß RECIST v1.1 aufweisen.

   5. Muss eine Lebenserwartung von ≥ 3 bis 6 Monaten haben.

   6. Patientinnen im gebärfähigen Alter und Frauen < 12 Monate seit Beginn der Menopause, mit Ausnahme derjenigen, die chirurgisch sterilisiert wurden (Tubenligatur) oder deren Sexualpartner chirurgisch sterilisiert wurden (Vasektomie), müssen sich bereit erklären, akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden für die Dauer der Studie und für 9 Monate nach dem Datum ihrer letzten DSP-0509-Infusion. Bei der Anwendung von Verhütungsmitteln müssen 2 der folgenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden: Antibabypille, Vaginaldiaphragma, Intrauterinsystem oder -gerät, Kondom oder Vaginalspermizid. Postmenopausale Patientinnen sind definiert als Patientinnen mit Ausbleiben der Menstruation für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate. Männliche Patienten müssen chirurgisch sterilisiert (Vasektomie) oder ihre Sexualpartnerin(en) chirurgisch sterilisiert werden (Tubenligatur), um eine Empfängnisverhütung zu vermeiden. Wenn sie dieses Kriterium nicht erfüllen, müssen männliche Patienten oder müssen sich bereit erklären, ein Kondom sowie eine der oben aufgeführten akzeptablen Verhütungsmethoden mit ihren Partnerinnen zu verwenden, die die Kriterien erfüllen, entweder im gebärfähigen Alter zu sein oder < 12 Jahre alt zu sein Monate seit Beginn der Wechseljahre. Männliche Patienten und ihre Partnerin(en) müssen zustimmen, für die Dauer der Studie des männlichen Patienten und für 9 Monate nach dem Datum seiner letzten DSP 0509-Infusion akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.

   7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

   8. Muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1 haben.

   9. Muss beim Screening eine angemessene Gerinnungsfunktion haben, wie bestimmt durch:

a. Prothrombin international normalisiertes Verhältnis < 1,5. b. Partielle Thromboplastinzeit < 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN).

10. Muss beim Screening eine angemessene hämatologische Funktion haben, wie bestimmt durch:

a. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3.000/Mikroliter. b. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/Mikroliter (der Patient darf keinen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor verwenden, um diese Leukozyten- und ANC-Werte zu erreichen).

c. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 103/Mikroliter. d. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (darf Erythropoietin nicht transfundieren oder verwenden, um diesen Hgb-Wert zu erhalten).

11. Muss beim Screening eine angemessene Nieren- und Leberfunktion haben, wie bestimmt durch:

1. Serum-Kreatinin < 2,0 mg/dl oder < 1,5-facher ULN, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.
2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl oder < 1,5-fache ULN, je nachdem, welcher Wert niedriger ist (oder ≤ 2,0 mg/dl bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom).
3. Aspartataminotransferase ≤ 2,5-fache ULN (≤ 5-fache ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).

4. Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5-fache ULN (≤ 5-fache ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).

   12. Muss in der Lage sein, an Studienbesuchen teilzunehmen, wie dies im Protokoll vorgeschrieben ist.

   13. Vor der ersten DSP-0509-Infusion muss der Patient in der Lage sein, Tumorgewebe für Basisstudien bereitzustellen, entweder als (a) einen Block aus Archivgewebe, der ausreicht, um die erforderliche Anzahl von Objektträgern bereitzustellen, (b) eine ausreichende Anzahl fixierter, ungefärbte Schnitte von Archivgewebe oder (c) sich einer Tumorbiopsie unterziehen, um ausreichend Tumorgewebe zu gewinnen. (Die Prüfzentren müssen sich auf die aktuelle Version des „Sample Collection & Shipment Instructions Manual“ beziehen, um zu bestimmen, wie viele Objektträger für jeden Patienten erforderlich sind, da diese Zahlen je nach (a) dem Studienarm/Teil, in den der Patient eingeschrieben ist, und (b) ob der Patient optionalen zukünftigen Tests zugestimmt hat).

   Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien müssen die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in den Kombinationsarm C in Frage zu kommen:

   14. Haben Sie mindestens einen zugänglichen Tumor für eine Biopsie. Diese zugängliche Läsion muss gemäß den RECIST-Kriterien v1.1 als nicht messbar betrachtet werden.

   15. Sie sind platinrefraktär, PD-1- oder PD-L1-exponiert und haben nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien für fortgeschrittene / metastasierte Erkrankungen

   16. Haben Sie einen bekannten Status des kombinierten positiven PD-L1-Scores (CPS)

   17. einen bekannten HPV-Status haben

   Ausschlusskriterien:

   Patienten mit einem der folgenden Merkmale werden von der Studie ausgeschlossen:

   Für die Einschreibung in beide Arme:

   1. Hat eine vorherige Therapie mit einem TLR-Agonisten erhalten, mit Ausnahme eines topischen TLR-Agonisten.
   2. Hat innerhalb der 3 Wochen vor der ersten Dosis von DSP-0509 eine Antikrebs-Chemotherapie (einschließlich molekular zielgerichteter Medikamente), Strahlentherapie, Immuntherapie (z. B. Impfstoffe oder Zytokine) oder Prüfsubstanzen erhalten. Lokale palliative Strahlentherapie ist erlaubt3. Erhält gleichzeitig eine systemische (orale oder IV) Steroidtherapie > 10 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent für eine zugrunde liegende Erkrankung.

   4. Nicht vollständig erholt von einer größeren Operation vor der ersten Dosis von DSP-0509.

   5. Hat Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) (einschließlich leptomeningeale Metastasen, Wirbelsäulenmetastasen) oder ZNS-Primärtumoren, z. B. Glioblastom.

   6. Hat eine Vorgeschichte von anderen Anfällen als isolierten Fieberkrämpfen in der Kindheit; hat eine Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke vor weniger als 6 Monaten.

   7. Hat Ergüsse (Pleural, Perikard oder Aszites), die eine Drainage erfordern.

   8. Hat eine neurodegenerative Erkrankung, z. B. Motoneuronerkrankung, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit.

   9. Netzhautablösung, ulzerative Keratitis, Uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, choroidale Neovaskularisation, Retinopathie/Retinitis, Schilddrüsen-assoziierte Orbitopathie, idiopathische orbitale Entzündung, diabetische Retinopathie, ischämische Retinopathie einschließlich Glaukom-assoziierter Retinopathie, Netzhautvenenthrombose oder eine nicht heilende Augen- oder Augenerkrankung.

   10. Fieber ≥ 38 °C innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments hat.

   11. Hat eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive nichtinfektiöse Pneumonitis.

   12. Hat eine Vorgeschichte einer aktiven Autoimmun- oder immunologischen Störung, die eine Immunsuppression mit Steroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln (z. B. Azathioprin, Cyclosporin A) erfordert, außer bei Patienten mit isolierter Vitiligo, abgeklungenem Asthma oder atopischer Dermatitis im Kindesalter, kontrolliertem Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus und euthyreote Patienten mit eine Geschichte der Grave-Krankheit. Patienten mit kontrollierter Hyperthyreose müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments negativ auf Thyreoglobulin, Schilddrüsenperoxidase-Antikörper und Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin sein.

   13. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Protokolltherapie, DSP-0509, oder ein anderes Pyrimidin.

   14. Hat eine Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb der 5 Jahre vor der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden: Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs oder anderes nicht metastasiertes Karzinom, das ohne Behandlung für mehr als in vollständiger Remission war 5 Jahre.

   15. Hat anormale EKGs, die klinisch signifikant sind, wie z. B. QT-Verlängerung (QTc > 480 ms).

   16. Hat nach Meinung des behandelnden Prüfarztes gleichzeitige Erkrankungen, die ein unangemessenes medizinisches Risiko darstellen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten; Zu diesen Zuständen gehören unter anderem anhaltende oder aktive Infektionen, klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden, gleichzeitig auftretende dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Functional Classification Class II, III oder IV), gleichzeitig auftretende instabile Angina pectoris, gleichzeitig erforderliche Herzrhythmusstörungen Behandlung (ausgenommen asymptomatisches Vorhofflimmern), kürzlich aufgetretener (innerhalb der letzten 12 Monate) Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 12 Monate, signifikante Lungenerkrankung (Kurzatmigkeit in Ruhe oder bei leichter Anstrengung), beispielsweise aufgrund gleichzeitiger schwerer obstruktiver Lungenerkrankung , gleichzeitiger Bluthochdruck, der mehr als 2 Medikamente zur angemessenen Kontrolle erfordert, oder Diabetes mellitus mit mehr als 2 Ketoazidose-Episoden in den vorangegangenen 12 Monaten.

   17. Hat eine Ejektionsfraktion von 50 % oder weniger basierend auf einem MUGA-Scan oder ECHO.

   18. Hat das Vorhandensein einer bekannten aktiven akuten oder chronischen Infektion, einschließlich des humanen Immunschwächevirus, wie durch Enzyme-linked Immunosorbent Assay bestimmt und durch Western Blot bestätigt; und Hepatitis-B-Virus und Hepatitis-C-Virus, bestimmt durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Serologie.

   19. Hat eine kognitive, psychologische oder psychosoziale Behinderung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Therapie gemäß dem Protokoll zu erhalten, oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, den Einwilligungsprozess, das Protokoll oder protokollpflichtige Besuche einzuhalten und Verfahren.

   20. Erhält gleichzeitig starke Inhibitoren von Cytochrom P450 2C8.

   21. Erhält gleichzeitig Inhibitoren des Transportpeptids für organische Anionen (OATP)1B1 und OATP1B3.

   22. schwanger ist oder stillt.

   23. Hat aktive neurologische oder entzündliche oder Autoimmunerkrankungen (z. B. Guillain-Barre-Syndrom, Amyotrophe Lateralsklerose)

   Der folgende Ausschluss gilt nur für die Einschreibung in die Kombinationsarme Teil B & C:

   24. Hat eine Vorgeschichte von immunbedingten unerwünschten Ereignissen (irAEs), die zu einem dauerhaften Abbruch der ICI-Behandlung führten.