En undersøgelse af DSP-0509 hos patienter med avancerede solide tumorer for at bestemme sikkerheden og den farmakokinetiske profil

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde hvert af følgende krav:

1. Skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid tumor, der opfylder følgende yderligere specifikationer

1. Monoterapi del A (dosiseskalering) fremskreden solid tumor, der er metastatisk eller ikke-operabel og tilbagevendende og/eller refraktær over for tilgængelig terapi.
2. Kombinationsdel B (dosiseskalering) - fremskredne solide tumorer, der er (a) metastatiske eller ikke-operable og tilbagevendende og/eller refraktære over for tilgængelig terapi; (b) en tilstand, for hvilken pembrolizumab er en godkendt behandling: og (c) hos patienter, som enten har vist primær eller erhvervet resistens over for immun checkpoint-hæmmere (ICI'er)

3. Kombinationsarm C (dosisudvidelse), fase 2 - Avancerede HNSCC-tumorer i oropharynx, mundhule, hypopharynx, strubehoved, læbe eller sinus, som er (a) metastatiske eller ikke-operable og tilbagevendende og/eller refraktære over for tilgængelig terapi, (b ) hos patienter, der er blevet behandlet med pembrolizumab eller andre PD-1- eller PD-L1-hæmmere i monoterapi, og (c) som efterfølgende har vist primær eller erhvervet resistens over for ICI'er.

   For tilmelding i begge arme:

   2. Skal være ≥ 18 år

   3. Bør have alle bivirkninger af enhver tidligere behandling eller procedurer for enhver medicinsk tilstand, der er genoprettet til CTCAE ≤ Grad 1 (undtagen alopeci).

   4. Skal have mindst 1 målbar læsion ved computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse pr. RECIST v1.1.

   5. Skal have en forventet levetid ≥ 3 til 6 måneder.

   6. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og kvinder < 12 måneder siden overgangsalderens begyndelse, undtagen dem, der er blevet kirurgisk steriliseret (tubal ligering) eller hvis seksuelle partner(e) er kirurgisk steriliseret (vasektomi), skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder i undersøgelsens varighed og i 9 måneder efter datoen for deres sidste DSP-0509-infusion. Hvis der anvendes prævention, skal 2 af følgende forholdsregler anvendes: p-piller, vaginal mellemgulv, intrauterint system eller anordning, kondom eller vaginalt sæddræbende middel. Kvindelige patienter, der er postmenopausale, defineres som dem, der ikke har haft menstruation i ≥ 12 på hinanden følgende måneder. Mandlige patienter skal steriliseres kirurgisk (vasektomi), eller deres kvindelige seksuelle partner(e) skal steriliseres kirurgisk (tubal ligering) for at undgå brug af prævention. Hvis de ikke opfylder dette kriterium, skal mandlige patienter eller skal acceptere at bruge kondom samt en af ​​de acceptable præventionsmetoder, der er anført ovenfor med deres kvindelige partner(e), som opfylder kriterierne for enten at være i den fødedygtige alder eller er < 12 år. måneder siden overgangsalderens begyndelse. Mandlige patienter og deres kvindelige partner(e) skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder i det tidsrum, hvor den mandlige patient er i undersøgelsen og i 9 måneder efter datoen for hans sidste DSP 0509-infusion.

   7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest.

   8. Skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 til 1.

   9. Skal have tilstrækkelig koagulationsfunktion ved screening som bestemt af:

en. Prothrombin international normaliseret ratio < 1,5. b. Partiel tromboplastintid < 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN).

10. Skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening som bestemt af:

en. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3.000/mikroliter. b. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mikroliter (patienten må ikke bruge granulocytkolonistimulerende faktor eller granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor til at opnå disse WBC- og ANC-niveauer).

c. Blodpladetal ≥ 100 × 103/mikroliter. d. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (må ikke transfusionere eller bruge erythropoietin til at opnå dette Hgb-niveau).

11. Skal have tilstrækkelig nyre- og leverfunktion ved screening som bestemt af:

1. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller < 1,5 gange ULN, alt efter hvad der er lavere.
2. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL eller < 1,5 gange ULN, alt efter hvad der er lavere (eller ≤ 2,0 mg/dL for patienter med kendt Gilbert-syndrom).
3. Aspartataminotransferase ≤ 2,5 gange ULN (≤ 5 gange ULN for patienter med levermetastaser).

4. Alaninaminotransferase ≤ 2,5 gange ULN (≤ 5 gange ULN for patienter med levermetastaser).

   12. Skal kunne deltage i studiebesøg som krævet af protokollen.

   13. Før den første DSP-0509-infusion skal patienten være i stand til at levere tumorvæv til baseline-undersøgelser enten som (a) en blok af arkivvæv, der er tilstrækkelig til at give det nødvendige antal objektglas (b) et tilstrækkeligt antal fikserede, ufarvede objektglas af arkivvæv eller (c) samtykke til at gennemgå tumorbiopsi for at erhverve tilstrækkeligt tumorvæv. (Websteder skal henvise til den aktuelle version af "Sample Collection & Shipment Instructions Manual" for at bestemme, hvor mange objektglas der kræves for hver patient, da disse tal varierer baseret på (a) undersøgelsesarm/del, som patienten er tilmeldt og (b) om patienten har givet samtykke til valgfri fremtidig testning).

   Ud over ovenstående kriterier skal patienter opfylde følgende kriterier for at være berettiget til at tilmelde sig kombinationsarm C:

   14. Hav mindst én tilgængelig tumor til biopsi. Denne tilgængelige læsion skal betragtes som ikke-målbar i henhold til RECIST-kriterier, v1.1.

   15. Være platin refraktær, PD-1 eller PD-L1 eksponeret, og ikke have mere end 3 linjers tidligere behandling for avanceret/metastatisk sygdom

   16. Har en kendt status for PD-L1 kombineret positiv score (CPS)

   17. Har en kendt HPV-status

   Ekskluderingskriterier:

   Patienter med et eller flere af følgende vil blive udelukket fra undersøgelsen:

   For tilmelding i begge arme:

   1. Har tidligere modtaget behandling med en TLR-agonist, undtagen en topisk TLR-agonist.
   2. Har modtaget kemoterapi mod kræft (herunder molekylært målrettede lægemidler), strålebehandling, immunterapi (f.eks. vacciner eller cytokiner) eller forsøgsmidler inden for de 3 uger før den første dosis af DSP-0509. Lokal palliativ strålebehandling er tilladt3. Modtager samtidig systemisk (oral eller IV) steroidbehandling > 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende for en underliggende tilstand.

   4. Ikke helt restitueret fra større operation før den første dosis af DSP-0509.

   5. Har metastaser i centralnervesystemet (CNS) (herunder leptomeningeale metastaser, spinale metastaser) eller primære CNS-tumorer, f.eks. glioblastom.

   6. Har en historie med andre krampeanfald end isolerede feberkramper i barndommen; har en historie med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald for mindre end 6 måneder siden.

   7. Har effusioner (pleural, perikardiel eller ascites), der kræver dræning.

   8. Har en neurodegenerativ sygdom, f.eks. motorneuronsygdom, Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom, Huntingtons sygdom.

   9. Har nethindeløsning, ulcerøs keratitis, uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, choroidal neovaskularisering, retinopati/retinitis, thyreoideaassocieret orbitopati, idiopatisk orbital betændelse, diabetisk retinopati, iskæmisk retinocomapati, associeret retinokompati, herunder glaumbo-retinopati, en ikke-helende øjen- eller oftalmisk sygdom.

   10. Har feber ≥ 38°C inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   11. Har interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.

   12. Har en historie med aktiv autoimmun eller immunologisk lidelse, der kræver immunsuppression med steroider eller andre immunsuppressive midler (f.eks. azathioprin, cyclosporin A) med undtagelse af patienter med isoleret vitiligo, løst astma hos børn eller atopisk dermatitis, kontrolleret hypoadrenalisme eller hypopituitarisme, og patienter med hypopituitarisme en historie med Grave sygdom. Patienter med kontrolleret hyperthyroidisme skal være negative for thyroglobulin, thyroidea-peroxidase-antistoffer og thyreoidea-stimulerende immunglobulin før administration af studielægemidlet.

   13. Har en kendt overfølsomhed over for en komponent i protokolterapien, DSP-0509, eller en anden pyrimidin.

   14. Har en historie med en anden primær kræftsygdom inden for de 5 år før indskrivning med undtagelse af følgende: ikke-melanom hudkræft, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft eller andet ikke-metastatisk carcinom, der har været i fuldstændig remission uden behandling i mere end 5 år.

   15. Har unormale EKG'er, der er klinisk signifikante, såsom QT-forlængelse (QTc > 480 msek).

   16. Efter den behandlende efterforskers mening har nogen samtidige tilstande, der kunne udgøre en unødig medicinsk fare eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne; disse tilstande omfatter, men er ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, klinisk signifikante ikke-helende eller helende sår, samtidig kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Functional Classification Class II, III eller IV), samtidig ustabil angina, samtidig hjertearytmi, der kræver behandling (eksklusive asymptomatisk atrieflimren), nylig (inden for de forudgående 12 måneder) myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom inden for de foregående 12 måneder, betydelig lungesygdom (åndedræthed i hvile eller ved let anstrengelse) f.eks. på grund af samtidig alvorlig obstruktiv lungesygdom , samtidig hypertension, der kræver mere end 2 medicin til tilstrækkelig kontrol, eller diabetes mellitus med mere end 2 episoder af ketoacidose inden for de foregående 12 måneder.

   17. Har en udstødningsfraktion på 50 % eller mindre baseret på en MUGA-scanning eller EKKO.

   18. Har tilstedeværelsen af ​​en kendt aktiv akut eller kronisk infektion, herunder human immundefektvirus, som bestemt ved enzym-linked immunosorbent assay og bekræftet ved Western blot; og hepatitis B-virus og hepatitis C-virus som bestemt ved hepatitis B-overfladeantigen og hepatitis C-serologi.

   19. Har en kognitiv, psykologisk eller psykosocial hindring, der ville svække patientens evne til at modtage terapi i henhold til protokollen eller negativt påvirke patientens evne til at overholde informeret samtykkeproces, protokol eller protokolkrævede besøg og procedurer.

   20. Modtager samtidig stærke hæmmere af cytochrom P450 2C8.

   21. Modtager samtidig inhibitorer af organisk aniontransporterende peptid (OATP)1B1 og OATP1B3.

   22. Er gravid eller ammer.

   23. Har aktive neurologiske eller inflammatoriske eller autoimmune lidelser (f.eks. Guillain-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose)

   Følgende udelukkelse gælder kun for tilmelding til kombinationsvåben, del B & C:

   24. Har en historie med immunrelaterede bivirkninger (irAE'er), der resulterer i permanent seponering af ICI-behandling.