Uno studio su DSP-0509 in pazienti con tumori solidi avanzati per determinare la sicurezza e il profilo farmacocinetico

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare ciascuno dei seguenti requisiti:

1. Deve avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente che soddisfi le seguenti specifiche aggiuntive

1. Monoterapia Parte A (aumento della dose) tumore solido avanzato che è metastatico o non resecabile e ricorrente e/o refrattario alla terapia disponibile.
2. Combinazione Parte B (aumento della dose) - tumori solidi avanzati che sono (a) metastatici o non resecabili e ricorrenti e/o refrattari alla terapia disponibile; (b) una condizione per la quale pembrolizumab è un trattamento approvato: e (c) in pazienti che hanno mostrato resistenza primaria o acquisita agli inibitori del checkpoint immunitario (ICI)

3. Braccio di combinazione C (espansione della dose), fase 2 - Tumori HNSCC avanzati di orofaringe, cavità orale, ipofaringe, laringe, labbro o seno che sono (a) metastatici o non resecabili e ricorrenti e/o refrattari alla terapia disponibile, (b ) in pazienti che sono stati trattati con pembrolizumab o altri inibitori PD-1 o PD-L1 in monoterapia, e (c) che hanno successivamente mostrato resistenza primaria o acquisita agli ICI.

   Per l'iscrizione ad entrambi i rami:

   2. Deve avere ≥ 18 anni di età

   3. Dovrebbe avere tutti gli effetti collaterali di qualsiasi precedente terapia o procedura per qualsiasi condizione medica recuperata a CTCAE ≤ Grado 1 (tranne l'alopecia).

   4. Deve avere almeno 1 lesione misurabile mediante tomografia computerizzata o risonanza magnetica secondo RECIST v1.1.

   5. Deve avere un'aspettativa di vita ≥ 3-6 mesi.

   6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e le donne < 12 mesi dall'inizio della menopausa, ad eccezione di quelle che sono state sterilizzate chirurgicamente (legatura delle tube) o i cui partner sessuali sono stati sterilizzati chirurgicamente (vasectomia), devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per la durata dello studio e per 9 mesi dopo la data della loro ultima infusione di DSP-0509. Se si utilizza la contraccezione, devono essere utilizzate 2 delle seguenti precauzioni: pillola anticoncezionale, diaframma vaginale, sistema o dispositivo intrauterino, preservativo o spermicida vaginale. Le pazienti di sesso femminile in postmenopausa sono definite come quelle con assenza di mestruazioni per ≥ 12 mesi consecutivi. I pazienti di sesso maschile devono essere sterilizzati chirurgicamente (vasectomia) o le loro partner sessuali femminili devono essere sterilizzate chirurgicamente (legatura delle tube) per evitare l'uso della contraccezione. Se non soddisfano questo criterio, i pazienti di sesso maschile o devono accettare di utilizzare un preservativo nonché uno dei metodi contraccettivi accettabili sopra elencati con la/e partner/i femminile/i che soddisfano i criteri di essere in età fertile o < 12 anni. mesi dall'inizio della menopausa. I pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per il periodo di tempo in cui il paziente di sesso maschile è nello studio e per 9 mesi dopo la data della sua ultima infusione di DSP 0509.

   7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo.

   8. Deve avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group compreso tra 0 e 1.

   9. Deve avere un'adeguata funzione di coagulazione allo screening come determinato da:

un. Rapporto normalizzato internazionale della protrombina < 1,5. b. Tempo di tromboplastina parziale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).

10. Deve avere un'adeguata funzione ematologica allo screening come determinato da:

un. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3.000/microlitro. b. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/microlitro (il paziente non può utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti o il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi per raggiungere questi livelli di globuli bianchi e ANC).

c. Conta piastrinica ≥ 100 × 103/microlitro. d. Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (non è possibile trasfondere o utilizzare eritropoietina per ottenere questo livello di Hgb).

11. Deve avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica allo screening come determinato da:

1. Creatinina sierica < 2,0 mg/dL o < 1,5 volte l'ULN, qualunque sia il più basso.
2. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL o < 1,5 volte l'ULN, qualunque sia inferiore (o ≤ 2,0 mg/dL per i pazienti con sindrome di Gilbert nota).
3. Aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 volte ULN (≤ 5 volte ULN per pazienti con metastasi epatiche).

4. Alanina aminotransferasi ≤ 2,5 volte ULN (≤ 5 volte ULN per pazienti con metastasi epatiche).

   12. Deve essere in grado di partecipare alle visite di studio come previsto dal protocollo.

   13. Prima della prima infusione di DSP-0509, il paziente deve essere in grado di fornire tessuto tumorale per gli studi di riferimento come (a) un blocco di tessuto di archivio sufficiente a fornire il numero richiesto di vetrini (b) un numero sufficiente di vetrini fissi, vetrini non colorati di tessuto archiviato o (c) acconsentire a sottoporsi a biopsia tumorale per acquisire tessuto tumorale sufficiente. (I centri devono fare riferimento alla versione corrente del "Manuale di istruzioni per la raccolta e la spedizione dei campioni" per determinare quanti vetrini sono necessari per ciascun paziente poiché questi numeri variano in base a (a) il braccio/parte dello studio in cui è arruolato il paziente e (b) se il paziente ha acconsentito a test futuri facoltativi).

   Oltre ai criteri di cui sopra, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per essere idonei all'arruolamento nel braccio di combinazione C:

   14. Avere almeno un tumore accessibile per la biopsia. Questa lesione accessibile deve essere considerata come non misurabile secondo i criteri RECIST, v1.1.

   15. Essere refrattari al platino, esposti a PD-1 o PD-L1 e non avere più di 3 linee di terapia precedente per malattia avanzata/metastatica

   16. Avere uno stato noto di punteggio positivo combinato PD-L1 (CPS)

   17. Avere uno stato HPV noto

   Criteri di esclusione:

   Saranno esclusi dallo studio i pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   Per l'iscrizione ad entrambi i rami:

   1. - Ha ricevuto una precedente terapia con un agonista TLR, escluso un agonista TLR topico.
   2. - Ha ricevuto chemioterapia antitumorale (inclusi farmaci a bersaglio molecolare), radioterapia, immunoterapia (ad esempio vaccini o citochine) o agenti sperimentali nelle 3 settimane precedenti la prima dose di DSP-0509. È consentita la radioterapia palliativa locale3. Riceve in concomitanza una terapia steroidea sistemica (orale o EV) > 10 mg di prednisone al giorno o il suo equivalente per una condizione di base.

   4. Non completamente guarito da un intervento chirurgico importante prima della prima dose di DSP-0509.

   5. Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) (incluse metastasi leptomeningee, metastasi spinali) o tumori primari del SNC, ad es. glioblastoma.

   6. Ha una storia di convulsioni diverse da convulsioni febbrili isolate durante l'infanzia; ha una storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio meno di 6 mesi fa.

   7. Presenta versamenti (pleurici, pericardici o ascite) che richiedono drenaggio.

   8. Ha una malattia neurodegenerativa, ad es. malattia dei motoneuroni, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, morbo di Huntington.

   9. Presenta distacco di retina, cheratite ulcerosa, uveite, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, neovascolarizzazione coroideale, retinopatia/retinite, orbitopatia associata alla tiroide, infiammazione orbitale idiopatica, retinopatia diabetica, retinopatia ischemica inclusa retinopatia associata a glaucoma, trombosi della vena retinica o una malattia oculare o oftalmica che non guarisce.

   10. Presenta febbre ≥ 38°C entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

   11. Ha una malattia polmonare interstiziale o una polmonite non infettiva attiva.

   12. Ha una storia di disturbo autoimmune o immunologico attivo che richiede immunosoppressione con steroidi o altri agenti immunosoppressori (ad esempio, azatioprina, ciclosporina A) ad eccezione dei pazienti con vitiligine isolata, asma infantile risolto o dermatite atopica, iposurrenalismo controllato o ipopituitarismo e pazienti eutiroidei con una storia di malattia grave. I pazienti con ipertiroidismo controllato devono essere negativi per tireoglobulina, anticorpi perossidasi tiroidea e immunoglobulina stimolante la tiroide prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

   13. Ha una nota ipersensibilità a un componente della terapia del protocollo, DSP-0509 o un'altra pirimidina.

   14. Ha una storia di un altro cancro primario nei 5 anni prima dell'arruolamento ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle non melanoma, carcinoma cervicale in situ, cancro superficiale della vescica o altro carcinoma non metastatico che è stato in completa remissione senza trattamento per più di 5 anni.

   15. Ha ECG anormali che sono clinicamente significativi, come il prolungamento dell'intervallo QT (QTc > 480 msec).

   16. A giudizio dello Sperimentatore curante, ha condizioni concomitanti che potrebbero rappresentare un rischio medico eccessivo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio; queste condizioni includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in atto o attiva, ferite non cicatrizzanti o in via di guarigione clinicamente significative, insufficienza cardiaca congestizia concomitante (Classe II, III o IV della classificazione funzionale della New York Heart Association), angina instabile concomitante, aritmia cardiaca concomitante che richiede trattamento (esclusa fibrillazione atriale asintomatica), infarto del miocardio recente (nei 12 mesi precedenti), sindrome coronarica acuta nei 12 mesi precedenti, malattia polmonare significativa (mancanza di respiro a riposo o sotto sforzo lieve), ad esempio a causa di una grave malattia polmonare ostruttiva concomitante , ipertensione concomitante che richiede più di 2 farmaci per un controllo adeguato, o diabete mellito con più di 2 episodi di chetoacidosi nei 12 mesi precedenti.

   17. Ha una frazione di eiezione del 50% o meno sulla base di una scansione MUGA o ECHO.

   18. Presenta la presenza di un'infezione acuta o cronica attiva nota, incluso il virus dell'immunodeficienza umana, come determinato mediante test di immunoassorbimento enzimatico e confermato mediante Western blot; e virus dell'epatite B e virus dell'epatite C determinati dall'antigene di superficie dell'epatite B e dalla sierologia dell'epatite C.

   19. Ha un impedimento cognitivo, psicologico o psicosociale che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia secondo il protocollo o influire negativamente sulla capacità del paziente di rispettare il processo di consenso informato, il protocollo o le visite richieste dal protocollo e procedure.

   20. Riceve contemporaneamente forti inibitori del citocromo P450 2C8.

   21. Riceve inibitori concomitanti del peptide di trasporto di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3.

   22. È incinta o sta allattando.

   23. Ha disturbi neurologici o infiammatori o autoimmuni attivi (ad es. sindrome di Guillain-Barré, sclerosi laterale amiotrofica)

   La seguente esclusione si applica solo all'iscrizione alle armi combinate Parte B e C:

   24. Ha una storia di eventi avversi immuno-correlati (irAE) che hanno comportato l'interruzione permanente del trattamento con ICI.