Een studie van DSP-0509 bij patiënten met geavanceerde solide tumoren om de veiligheid en het farmacokinetische profiel te bepalen

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan elk van de volgende vereisten voldoen:

1. Moet een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumor hebben die aan de volgende aanvullende specificaties voldoet

1. Monotherapie Deel A (dosisescalatie) gevorderde solide tumor die metastatisch of inoperabel is en recidiverend en/of refractair is voor beschikbare therapie.
2. Combinatie deel B (dosisescalatie) - gevorderde solide tumoren die (a) metastatisch of inoperabel zijn en recidiverend en/of refractair zijn voor beschikbare therapie; (b) een aandoening waarvoor pembrolizumab een goedgekeurde behandeling is: en (c) bij patiënten die primaire of verworven resistentie hebben getoond tegen immuuncontrolepuntremmers (ICI's)

3. Combinatiearm C (dosisuitbreiding), fase 2 - Gevorderde HNSCC-tumoren van de orofarynx, mondholte, hypofarynx, larynx, lip of sinus die (a) metastatisch of inoperabel zijn en recidiverend en/of refractair zijn voor beschikbare therapie, (b ) bij patiënten die zijn behandeld met pembrolizumab of andere PD-1- of PD-L1-remmers in monotherapie, en (c) die vervolgens primaire of verworven resistentie tegen ICI's hebben vertoond.

   Voor inschrijving in beide armen:

   2. Moet ≥ 18 jaar oud zijn

   3. Moet alle bijwerkingen hebben van eerdere therapieën of procedures voor medische aandoeningen die zijn hersteld tot CTCAE ≤ Graad 1 (behalve alopecia).

   4. Moet ten minste 1 meetbare laesie hebben door middel van computertomografie of magnetische resonantiebeeldvorming volgens RECIST v1.1.

   5. Moet een levensverwachting hebben van ≥ 3 tot 6 maanden.

   6. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en vrouwen < 12 maanden na het begin van de menopauze, behalve degenen die chirurgisch zijn gesteriliseerd (tubaligatie) of van wie de seksuele partner(s) chirurgisch zijn gesteriliseerd (vasectomie), moeten ermee instemmen aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 9 maanden na de datum van hun laatste DSP-0509-infusie. Als anticonceptie wordt gebruikt, moeten 2 van de volgende voorzorgsmaatregelen worden gebruikt: anticonceptiepil, vaginaal pessarium, spiraaltje of spiraaltje, condoom of vaginaal zaaddodend middel. Vrouwelijke patiënten die postmenopauzaal zijn, worden gedefinieerd als degenen met een afwezigheid van menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch worden gesteriliseerd (vasectomie) of hun vrouwelijke seksuele partner(s) moeten chirurgisch worden gesteriliseerd (tubaligatie) om het gebruik van anticonceptie te vermijden. Als ze niet aan dit criterium voldoen, moeten mannelijke patiënten of moeten ermee instemmen om een ​​condoom te gebruiken, evenals een van de hierboven vermelde aanvaardbare anticonceptiemethoden met hun vrouwelijke partner(s) die voldoen aan de criteria dat ze ofwel in de vruchtbare leeftijd zijn ofwel < 12 jaar oud zijn maanden na het begin van de menopauze. Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partner(s) moeten ermee instemmen aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de tijd dat de mannelijke patiënt deelneemt aan het onderzoek en gedurende 9 maanden na de datum van zijn laatste DSP 0509-infusie.

   7. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

   8. Moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group hebben van 0 tot 1.

   9. Moet een adequate stollingsfunctie hebben bij screening zoals bepaald door:

a. Protrombine internationaal genormaliseerde ratio < 1,5. b. Partiële tromboplastinetijd < 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN).

10. Moet een adequate hematologische functie hebben bij screening zoals bepaald door:

a. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 3.000/microliter. b. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/microliter (patiënt mag geen granulocyt-koloniestimulerende factor of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor gebruiken om deze WBC- en ANC-waarden te bereiken).

c. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 103/microliter. d. Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (mag geen transfusie of erytropoëtine gebruiken om dit Hgb-gehalte te verkrijgen).

11. Moet een adequate nier- en leverfunctie hebben bij screening zoals bepaald door:

1. Serumcreatinine < 2,0 mg/dL of < 1,5 keer de ULN, afhankelijk van welke lager is.
2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl of < 1,5 keer de ULN, afhankelijk van welke lager is (of ≤ 2,0 mg/dl voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert).
3. Aspartaataminotransferase ≤ 2,5 keer ULN (≤ 5 keer ULN voor patiënten met levermetastasen).

4. Alanineaminotransferase ≤ 2,5 keer ULN (≤ 5 keer ULN voor patiënten met levermetastasen).

   12. Moet in staat zijn om studiebezoeken bij te wonen zoals vereist door het protocol.

   13. Voorafgaand aan de eerste DSP-0509-infusie moet de patiënt in staat zijn om tumorweefsel aan te leveren voor basisonderzoeken, ofwel als (a) een blok archiefweefsel dat voldoende is om het vereiste aantal objectglaasjes te leveren (b) een voldoende aantal gefixeerde, ongekleurde dia's van archiefweefsel of (c) toestemming om een ​​tumorbiopsie te ondergaan om voldoende tumorweefsel te verkrijgen. (Sites moeten de huidige versie van de "Sample Collection & Shipment Instructions Manual" raadplegen om te bepalen hoeveel objectglaasjes er nodig zijn voor elke patiënt, aangezien deze aantallen variëren op basis van (a) de onderzoeksarm/het onderzoeksonderdeel waarin de patiënt is ingeschreven en (b) of de patiënt heeft ingestemd met optionele toekomstige testen).

   Naast de bovenstaande criteria moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving in combinatiearm C:

   14. Ten minste één toegankelijke tumor hebben voor biopsie. Deze toegankelijke laesie moet worden beschouwd als niet-meetbaar volgens de RECIST-criteria, v1.1.

   15. Platina-refractair zijn, blootgesteld aan PD-1 of PD-L1 en niet meer dan 3 eerdere therapielijnen hebben voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte

   16. Heb een bekende status van PD-L1 gecombineerde positieve score (CPS)

   17. Een bekende HPV-status hebben

   Uitsluitingscriteria:

   Patiënten met een van de volgende symptomen worden uitgesloten van het onderzoek:

   Voor inschrijving in beide armen:

   1. Is eerder behandeld met een TLR-agonist, met uitzondering van een lokale TLR-agonist.
   2. Heeft chemotherapie tegen kanker (inclusief moleculair gerichte geneesmiddelen), radiotherapie, immunotherapie (bijv. Vaccins of cytokines) of onderzoeksmiddelen gekregen binnen de 3 weken vóór de eerste dosis DSP-0509. Lokale palliatieve radiotherapie is toegestaan3. Gelijktijdige systemische (orale of intraveneuze) steroïdetherapie krijgt > 10 mg prednison per dag of het equivalent daarvan voor een onderliggende aandoening.

   4. Niet volledig hersteld van een grote operatie vóór de eerste dosis DSP-0509.

   5. Heeft metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (inclusief leptomeningeale metastasen, spinale metastasen) of primaire tumoren van het CZS, bijv. glioblastoom.

   6. Heeft een voorgeschiedenis van andere toevallen dan geïsoleerde koortsstuipen in de kindertijd; een voorgeschiedenis heeft van een cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval minder dan 6 maanden geleden.

   7. Heeft effusies (pleuraal, pericardiaal of ascites) die drainage vereisen.

   8. Heeft een neurodegeneratieve ziekte, bijvoorbeeld motorneuronziekte, ziekte van Parkinson, ziekte van Alzheimer, ziekte van Huntington.

   9. Heeft netvliesloslating, ulceratieve keratitis, uveïtis, Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom, choroïdale neovascularisatie, retinopathie/retinitis, schildklier-geassocieerde orbitopathie, idiopathische orbitale ontsteking, diabetische retinopathie, ischemische retinopathie inclusief glaucoom-geassocieerde retinopathie, retinale veneuze trombose, of een niet-genezende oog- of oogziekte.

   10. Koorts ≥ 38°C heeft binnen 3 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   11. Heeft interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis.

   12. Heeft een voorgeschiedenis van actieve auto-immuun- of immunologische stoornis die immunosuppressie vereist met steroïden of andere immunosuppressieve middelen (bijv. een voorgeschiedenis van de ziekte van Grave. Patiënten met gecontroleerde hyperthyreoïdie moeten vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel negatief zijn voor thyroglobuline, schildklierperoxidase-antilichamen en schildklierstimulerend immunoglobuline.

   13. Heeft een bekende overgevoeligheid voor een onderdeel van de protocoltherapie, DSP-0509, of een andere pyrimidine.

   14. Heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire vorm van kanker binnen de 5 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van de volgende: niet-melanome huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker of ander niet-gemetastaseerd carcinoom dat in volledige remissie is zonder behandeling gedurende meer dan 5 jaar.

   15. Heeft abnormale ECG's die klinisch significant zijn, zoals QT-verlenging (QTc > 480 msec).

   16. heeft naar de mening van de behandelend onderzoeker gelijktijdige aandoeningen die een onnodig medisch risico kunnen vormen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren; deze aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, klinisch significante niet-genezende of genezende wonden, gelijktijdig congestief hartfalen (New York Heart Association Functional Classification Class II, III of IV), gelijktijdig instabiele angina pectoris, gelijktijdig optredende hartritmestoornissen waarvoor behandeling (exclusief asymptomatisch boezemfibrilleren), recent (binnen de voorgaande 12 maanden) myocardinfarct, acuut coronair syndroom in de afgelopen 12 maanden, significante longziekte (kortademigheid in rust of bij lichte inspanning), bijvoorbeeld als gevolg van gelijktijdig optredende ernstige obstructieve longziekte gelijktijdige hypertensie waarvoor meer dan 2 medicijnen nodig zijn voor adequate controle, of diabetes mellitus met meer dan 2 episoden van ketoacidose in de voorgaande 12 maanden.

   17. Heeft een ejectiefractie van 50% of minder op basis van een MUGA-scan of ECHO.

   18. Heeft de aanwezigheid van een bekende actieve acute of chronische infectie, waaronder humaan immunodeficiëntievirus, zoals bepaald met een enzymgekoppelde immunosorbenttest en bevestigd met Western-blot; en hepatitis B-virus en hepatitis C-virus zoals bepaald door hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis C-serologie.

   19. Heeft een cognitieve, psychologische of psychosociale belemmering die het vermogen van de patiënt om therapie volgens het protocol te ontvangen zou aantasten of een nadelige invloed zou hebben op het vermogen van de patiënt om te voldoen aan het proces van geïnformeerde toestemming, het protocol of de protocol-verplichte bezoeken en procedures.

   20. Ontvangt gelijktijdig sterke remmers van cytochroom P450 2C8.

   21. Ontvangt gelijktijdige remmers van organisch aniontransporterend peptide (OATP) 1B1 en OATP1B3.

   22. Is zwanger of geeft borstvoeding.

   23. Heeft actieve neurologische of inflammatoire of auto-immuunziekten (bijv. syndroom van Guillain-Barre, amyotrofische laterale sclerose)

   De volgende uitsluiting is alleen van toepassing op inschrijving in Combinatiearmen Deel B & C:

   24. Heeft een voorgeschiedenis van immuungerelateerde ongewenste voorvallen (irAE's) die hebben geleid tot definitieve stopzetting van de ICI-behandeling.