Un estudio de DSP-0509 en pacientes con tumores sólidos avanzados para determinar la seguridad y el perfil farmacocinético

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con cada uno de los siguientes requisitos:

1. Debe tener un tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente que cumpla con las siguientes especificaciones adicionales

1. Monoterapia Parte A (Aumento de la dosis) tumor sólido avanzado que es metastásico o irresecable y recurrente y/o refractario a la terapia disponible.
2. Parte B combinada (aumento de la dosis): tumores sólidos avanzados que son (a) metastásicos o irresecables y recurrentes y/o refractarios a la terapia disponible; (b) una afección para la cual pembrolizumab es un tratamiento aprobado; y (c) en pacientes que han mostrado resistencia primaria o adquirida a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI)

3. Brazo de combinación C (expansión de dosis), fase 2: tumores HNSCC avanzados de orofaringe, cavidad oral, hipofaringe, laringe, labio o senos paranasales que son (a) metastásicos o irresecables, y recurrentes y/o refractarios a la terapia disponible, (b ) en pacientes que han sido tratados con pembrolizumab u otros inhibidores de PD-1 o PD-L1 en monoterapia, y (c) que posteriormente han mostrado resistencia primaria o adquirida a los ICI.

   Para inscripción en ambos brazos:

   2. Debe tener ≥ 18 años de edad

   3. Debe tener todos los efectos secundarios de cualquier terapia o procedimiento anterior para cualquier condición médica recuperada a CTCAE ≤ Grado 1 (excepto alopecia).

   4. Debe tener al menos 1 lesión medible por tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST v1.1.

   5. Debe tener una expectativa de vida ≥ 3 a 6 meses.

   6. Las pacientes en edad fértil y las mujeres < 12 meses desde el inicio de la menopausia, excepto aquellas que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (ligadura de trompas) o cuyas parejas sexuales hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (vasectomía), deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables. durante la duración del estudio y durante 9 meses después de la fecha de su última infusión de DSP-0509. Si se emplea un método anticonceptivo, se deben usar 2 de las siguientes precauciones: píldora anticonceptiva, diafragma vaginal, sistema o dispositivo intrauterino, condón o espermicida vaginal. Las pacientes posmenopáusicas se definen como aquellas con ausencia de menstruación durante ≥ 12 meses consecutivos. Los pacientes masculinos deben ser esterilizados quirúrgicamente (vasectomía) o sus parejas sexuales femeninas deben ser esterilizadas quirúrgicamente (ligadura de trompas) para evitar el uso de métodos anticonceptivos. Si no cumplen con este criterio, entonces los pacientes masculinos deben aceptar usar un condón, así como uno de los métodos anticonceptivos aceptables enumerados anteriormente con su(s) pareja(s) femenina(s) que cumpla(n) con los criterios de estar en edad fértil o tener <12 años. meses desde el inicio de la menopausia. Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tiempo que el paciente masculino esté en el estudio y durante los 9 meses posteriores a la fecha de su última infusión de DSP 0509.

   7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa.

   8. Debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 a 1.

   9. Debe tener una función de coagulación adecuada en la selección según lo determinado por:

una. Cociente internacional normalizado de protrombina < 1,5. b. Tiempo de tromboplastina parcial < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

10. Debe tener una función hematológica adecuada en la selección según lo determinado por:

una. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3.000/microlitro. b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/microlitro (el paciente no puede usar factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos para lograr estos niveles de WBC y ANC).

C. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 103/microlitro. d. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (no se puede transfundir ni usar eritropoyetina para obtener este nivel de Hgb).

11. Debe tener una función renal y hepática adecuada en la selección según lo determinado por:

1. Creatinina sérica < 2,0 mg/dL o < 1,5 veces el ULN, lo que sea menor.
2. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL o < 1,5 veces el ULN, lo que sea más bajo (o ≤ 2,0 mg/dL para pacientes con síndrome de Gilbert conocido).
3. Aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 veces el ULN (≤ 5 veces el ULN para pacientes con metástasis hepáticas).

4. Alanina aminotransferasa ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN para pacientes con metástasis hepáticas).

   12. Debe poder asistir a las visitas de estudio según lo requiera el protocolo.

   13. Antes de la primera infusión de DSP-0509, el paciente debe poder proporcionar tejido tumoral para los estudios de referencia ya sea como (a) un bloque de tejido de archivo suficiente para proporcionar la cantidad necesaria de portaobjetos (b) una cantidad suficiente de muestras fijas, portaobjetos sin teñir de tejido de archivo o (c) dar su consentimiento para someterse a una biopsia del tumor para adquirir suficiente tejido tumoral. (Los sitios deben consultar la versión actual del "Manual de instrucciones de envío y recolección de muestras" para determinar cuántos portaobjetos se requieren para cada paciente, ya que estos números varían según (a) el brazo/parte del estudio en el que está inscrito el paciente y (b) si el paciente dio su consentimiento para futuras pruebas opcionales).

   Además de los criterios anteriores, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles para inscribirse en el Brazo combinado C:

   14. Tener al menos un tumor accesible para biopsia. Esta lesión accesible debe considerarse como no medible según los criterios RECIST, v1.1.

   15. Ser refractario al platino, estar expuesto a PD-1 o PD-L1 y no tener más de 3 líneas de terapia previa para enfermedad avanzada/metastásica

   16. Tener un estado conocido de puntaje positivo combinado (CPS) de PD-L1

   17. Tener un estado de VPH conocido

   Criterio de exclusión:

   Los pacientes con cualquiera de los siguientes serán excluidos del estudio:

   Para inscripción en ambos brazos:

   1. Ha recibido terapia previa con un agonista de TLR, excluyendo un agonista de TLR tópico.
   2. Ha recibido quimioterapia contra el cáncer (incluidos los medicamentos dirigidos por moléculas), radioterapia, inmunoterapia (p. ej., vacunas o citoquinas) o agentes en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de DSP-0509. Se permite la radioterapia paliativa local3. Recibe terapia con esteroides sistémicos (orales o IV) concurrentes > 10 mg de prednisona al día o su equivalente para una afección subyacente.

   4. No se recuperó completamente de una cirugía mayor antes de la primera dosis de DSP-0509.

   5. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) (incluidas metástasis leptomeníngeas, metástasis espinales) o tumores primarios del SNC, por ejemplo, glioblastoma.

   6. Tiene antecedentes de convulsiones que no sean convulsiones febriles aisladas en la infancia; tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio hace menos de 6 meses.

   7. Tiene derrames (pleurales, pericárdicos o de ascitis) que requieren drenaje.

   8. Tiene una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, enfermedad de la neurona motora, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington.

   9. Tiene desprendimiento de retina, queratitis ulcerativa, uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, neovascularización coroidea, retinopatía/retinitis, orbitopatía asociada a la tiroides, inflamación orbitaria idiopática, retinopatía diabética, retinopatía isquémica, incluida la retinopatía asociada con glaucoma, trombosis venosa retiniana o una enfermedad ocular u oftálmica que no cura.

   10. Tiene fiebre ≥ 38 °C en los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   11. Tiene enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.

   12. Tiene antecedentes de trastorno autoinmune o inmunológico activo que requiere inmunosupresión con esteroides u otros agentes inmunosupresores (p. ej., azatioprina, ciclosporina A), excepto en pacientes con vitíligo aislado, asma infantil resuelta o dermatitis atópica, hipoadrenalismo o hipopituitarismo controlados y pacientes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Grave. Los pacientes con hipertiroidismo controlado deben ser negativos para tiroglobulina, anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la administración del fármaco del estudio.

   13. Tiene una hipersensibilidad conocida a un componente de la terapia del protocolo, DSP-0509 u otra pirimidina.

   14. Tiene antecedentes de otro cáncer primario dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, excepto por lo siguiente: cáncer de piel no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial u otro carcinoma no metastásico que ha estado en remisión completa sin tratamiento durante más de 5 años.

   15. Tiene ECG anormales que son clínicamente significativos, como prolongación del intervalo QT (QTc > 480 mseg).

   dieciséis. En opinión del Investigador tratante, tiene cualquier condición concurrente que podría representar un riesgo médico indebido o interferir con la interpretación de los resultados del estudio; estas afecciones incluyen, entre otras, infección en curso o activa, heridas clínicamente significativas que no cicatrizan o cicatrizan, insuficiencia cardíaca congestiva concurrente (clasificación funcional de la New York Heart Association Clase II, III o IV), angina inestable concurrente, arritmia cardíaca concurrente que requiere tratamiento (excluida la fibrilación auricular asintomática), infarto de miocardio reciente (en los 12 meses anteriores), síndrome coronario agudo en los 12 meses anteriores, enfermedad pulmonar significativa (dificultad para respirar en reposo o con un esfuerzo leve), por ejemplo, debido a enfermedad pulmonar obstructiva grave concurrente , hipertensión concurrente que requiere más de 2 medicamentos para un control adecuado, o diabetes mellitus con más de 2 episodios de cetoacidosis en los 12 meses previos.

   17. Tiene una fracción de eyección del 50 % o menos según un escaneo MUGA o ECHO.

   18. Tiene la presencia de una infección aguda o crónica activa conocida, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana, determinada por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas y confirmada por Western blot; y el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C determinados por el antígeno de superficie de la hepatitis B y la serología de la hepatitis C.

   19. Tiene un impedimento cognitivo, psicológico o psicosocial que afectaría la capacidad del paciente para recibir terapia de acuerdo con el protocolo o afectaría negativamente la capacidad del paciente para cumplir con el proceso de consentimiento informado, el protocolo o las visitas requeridas por el protocolo y procedimientos.

   20. Recibe inhibidores fuertes concurrentes del citocromo P450 2C8.

   21. Recibe inhibidores concurrentes del péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3.

   22. Está embarazada o amamantando.

   23. Tiene trastornos neurológicos, inflamatorios o autoinmunitarios activos (p. síndrome de Guillain-Barré, esclerosis lateral amiotrófica)

   La siguiente exclusión se aplica solo a la inscripción en los brazos combinados de las Partes B y C:

   24. Tiene antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) que dieron como resultado la interrupción permanente del tratamiento con ICI.