安全性と薬物動態プロファイルを決定するための進行性固形腫瘍患者における DSP-0509 の研究

包含基準:

患者は、次の各要件を満たす必要があります。

1.組織学的または細胞学的に確認された進行性固形腫瘍があり、次の追加の仕様を満たす必要があります

1. -単剤療法パートA（用量漸増） 転移性または切除不能で再発性および/または利用可能な治療法に対して難治性の進行性固形腫瘍。
2. 併用パート B (用量漸増) - (a) 転移性または切除不能で、再発性および/または利用可能な治療法に対して難治性の進行性固形腫瘍; (b) ペムブロリズマブが承認された治療法である状態: および (c) 免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) に対して一次耐性または獲得耐性を示した患者

3. コンビネーション アーム C (用量拡大)、第 2 相 - (a) 転移性または切除不能で、再発性および/または利用可能な治療法に難治性である、中咽頭、口腔、下咽頭、喉頭、唇、または副鼻腔の進行性 HNSCC 腫瘍 (b) ) ペムブロリズマブまたはその他の PD-1 または PD-L1 阻害剤による単剤療法を受けた患者、および (c) その後 ICI に対する初期耐性または獲得耐性を示した患者。

   両腕への登録の場合:

   2. 18歳以上であること

   3. CTCAE ≤ Grade 1（脱毛症を除く）に回復した病状に対する以前の治療または手順のすべての副作用があるはずです。

   4. RECIST v1.1に従って、コンピューター断層撮影法または磁気共鳴画像法による測定可能な病変が少なくとも1つある必要があります。

   5. 平均余命が 3 ～ 6 か月以上あること。

   6. 出産可能年齢の女性患者および閉経開始から 12 か月未満の女性。外科的に不妊手術（卵管結紮）または性的パートナーが外科的に不妊手術（精管切除）された人を除き、許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。研究期間中および最後の DSP-0509 注入日から 9 か月間。 避妊を行う場合は、経口避妊薬、膣横隔膜、子宮内システムまたはデバイス、コンドーム、または膣殺精子剤のうち 2 つを使用する必要があります。 閉経後の女性患者は、12 か月以上連続して月経がない患者と定義されます。 避妊の使用を避けるために、男性患者は外科的に不妊にするか（精管切除）、女性の性的パートナーは外科的に不妊にする（卵管結紮）必要があります。 この基準を満たさない場合、男性患者は、妊娠可能年齢または 12 歳未満のいずれかの基準を満たす女性パートナーと、コンドームおよび上記の許容される避妊方法の 1 つを使用することに同意する必要があります。閉経から数ヶ月。 男性患者とその女性パートナーは、男性患者が研究に参加している間、および最後の DSP 0509 注入日から 9 か月間、許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。

   7.出産の可能性のある女性は、血清妊娠検査が陰性でなければなりません。

   8.Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが0〜1である必要があります。

   9.以下によって決定されるスクリーニングで適切な凝固機能を持っている必要があります。

a.プロトロンビン国際正規化比 < 1.5。 b. -部分トロンボプラスチン時間は正常上限の1.5倍未満（ULN）。

10.以下によって決定されるスクリーニングで適切な血液機能を持っている必要があります。

a. -白血球 (WBC) 数が 3,000/マイクロリットル以上。 b. -絶対好中球数（ANC）≥1,500 /マイクロリットル（患者はこれらのWBCおよびANCレベルを達成するために顆粒球コロニー刺激因子または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を使用しない場合があります）.

c.血小板数≧100×103/マイクロリットル。 d. ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9.0 g/dL (この Hgb レベルを取得するためにエリスロポエチンを輸血または使用することはできません)。

11.スクリーニングで適切な腎機能と肝機能を持っている必要があります。

1. -血清クレアチニン < 2.0 mg/dL または < ULN の 1.5 倍のいずれか低い方。
2. -総ビリルビン≤1.5 mg / dLまたはULNの1.5倍未満のいずれか低い方（または既知のギルバート症候群の患者では≤2.0 mg / dL）。
3. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼはULNの2.5倍以下（肝転移のある患者ではULNの5倍以下）。

4. -アラニンアミノトランスフェラーゼはULNの2.5倍以下（肝転移のある患者ではULNの5倍以下）。

   12.プロトコルで要求されているように、研究訪問に参加できる必要があります。

   13. 最初の DSP-0509 注入の前に、患者は、(a) 必要な数のスライドを提供するのに十分なアーカイブ組織のブロックとして、(b) 十分な数の固定された、アーカイブ組織の染色されていないスライド、または（c）十分な腫瘍組織を取得するために腫瘍生検を受けることに同意します。 (各患者に必要なスライドの数は、(a) 患者が登録されている治験群/部位、および(b) 患者がオプションの将来の検査に同意したかどうか)。

   上記の基準に加えて、併用療法群 C に登録する資格を得るには、患者は次の基準を満たす必要があります。

   14.生検用のアクセス可能な腫瘍が少なくとも1つあります。 このアクセス可能な病変は、RECIST基準、v1.1に従って測定不能と見なす必要があります。

   15.プラチナ難治性であり、PD-1またはPD-L1にさらされており、進行/転移性疾患に対する以前の治療ラインが3つ以下である

   16. PD-L1複合陽性スコア（CPS）の既知のステータスを持っている

   17.既知のHPVステータスを持っている

   除外基準:

   以下のいずれかの患者は研究から除外されます。

   両腕への登録の場合:

   1. -局所TLRアゴニストを除く、TLRアゴニストによる以前の治療を受けています。
   2. -抗がん化学療法（分子標的薬を含む）、放射線療法、免疫療法（ワクチンやサイトカインなど）、またはDSP-0509の初回投与前の3週間以内に治験薬を受けた。 局所緩和放射線療法が許可されています3。 -同時全身（経口またはIV）ステロイド療法を受けている >毎日10 mgのプレドニゾンまたは基礎疾患の同等物。

   4. DSP-0509の初回投与前に大手術から完全に回復していません。

   5. 中枢神経系 (CNS) 転移 (軟膜髄膜転移、脊椎転移を含む) または CNS 原発腫瘍、例えば神経膠芽腫を有する。

   6.小児期の熱性けいれん発作以外のけいれん発作の既往歴がある。 -脳血管障害または一過性脳虚血発作の既往歴が 6 か月以内。

   7.ドレナージを必要とする胸水（胸水、心膜、または腹水）があります。

   8. 運動ニューロン疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病などの神経変性疾患を患っている。

   9. 網膜剥離、潰瘍性角膜炎、ぶどう膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada症候群、脈絡膜血管新生、網膜症/網膜炎、甲状腺関連眼窩障害、特発性眼窩炎、糖尿病性網膜症、緑内障関連網膜症を含む虚血性網膜症、網膜静脈血栓症、または非治癒眼または眼科疾患。

   10. 試験治療の初回投与前3日以内に38℃以上の発熱がある。

   11.間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎を有する。

   12.ステロイドまたは他の免疫抑制剤（例、アザチオプリン、シクロスポリンA）による免疫抑制を必要とする活動性の自己免疫または免疫障害の病歴があるグレーブ病の病歴。 制御された甲状腺機能亢進症の患者は、治験薬投与前にサイログロブリン、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体、および甲状腺刺激免疫グロブリンが陰性でなければなりません。

   13.プロトコル療法の成分、DSP-0509、または別のピリミジンに対する既知の過敏症があります。

   14. 登録前の 5 年以内に別の原発性がんの病歴がある。ただし、以下を除く: 非黒色腫皮膚がん、子宮頸部上皮内がん、表在性膀胱がん、またはその他の非転移性がんで、治療なしで完全寛解状態にある5年。

   15. QT延長（QTc> 480ミリ秒）など、臨床的に重要な異常な心電図があります。

   16. -治療する治験責任医師の意見では、過度の医学的危険をもたらす可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある併発状態があります;これらの状態には、継続中または活動中の感染症、臨床的に重要な非治癒性または治癒性創傷、併発性うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会機能分類クラス II、III、または IV)、同時性不安定狭心症、同時性心不整脈が含まれますが、これらに限定されません。 -治療（無症候性心房細動を除く）、最近（過去12か月以内）の心筋梗塞、過去12か月以内の急性冠症候群、重大な肺疾患（安静時または軽度の労作時の息切れ）、重度の閉塞性肺疾患の同時発生など、適切なコントロールのために2つ以上の投薬を必要とする併発性高血圧症、または過去12か月間にケトアシドーシスのエピソードが2回以上ある真性糖尿病。

   17.MUGAスキャンまたはECHOに基づく駆出率が50％以下。

   18.酵素結合免疫吸着アッセイによって決定され、ウエスタンブロットによって確認されるように、ヒト免疫不全ウイルスを含む既知の活動性の急性または慢性感染症の存在があります; B型肝炎表面抗原およびC型肝炎血清学によって決定されるB型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス。

   19.患者がプロトコルに従って治療を受ける能力を損なうか、インフォームドコンセントプロセス、プロトコル、またはプロトコルが必要とする訪問を順守する患者の能力に悪影響を与える認知的、心理的、または心理社会的障害を持っている および手順。

   20. シトクロム P450 2C8 の強力な阻害剤を同時に受けます。

   21.有機陰イオン輸送ペプチド（OATP）1B1およびOATP1B3の同時阻害剤を受け取ります。

   22.妊娠中または授乳中です。

   23.活動的な神経学的または炎症性または自己免疫障害を持っています（例： ギランバレー症候群、筋萎縮性側索硬化症）

   次の除外は、コンビネーション アーム パート B および C への登録にのみ適用されます。

   24.免疫関連の有害事象（irAE）の病歴があり、その結果、ICI治療が永久に中止されました。