Tutkimus DSP-0509:stä potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet turvallisuuden ja farmakokineettisen profiilin määrittämiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä jokainen seuraavista vaatimuksista:

1. Täytyy olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, joka täyttää seuraavat lisävaatimukset

1. Monoterapia, osa A (annoksen eskalointi) pitkälle edennyt kiinteä kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja joka uusiutuu ja/tai ei kestä käytettävissä olevaa hoitoa.
2. Yhdistelmä, osa B (annoksen eskalointi) – pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, jotka ovat (a) metastaattisia tai ei-leikkauskelpoisia ja toistuvat ja/tai eivät ole käytettävissä saatavilla olevalle hoidolle; (b) sairaus, johon pembrolitsumabi on hyväksytty hoitomuoto: ja (c) potilailla, joilla on joko primaarinen tai hankittu vastustuskyky immuunitarkistuspisteen estäjille (ICI)

3. Yhdistelmävarsi C (annoksen laajentaminen), vaihe 2 – Suunnielun, suuontelon, hypofarynksin, kurkunpään, huulen tai poskiontelon edenneet HNSCC-kasvaimet, jotka ovat (a) metastaattisia tai ei-leikkauskelpoisia ja jotka toistuvat ja/tai eivät kestä käytettävissä olevaa hoitoa, (b) ) potilailla, joita on hoidettu pembrolitsumabilla tai muilla PD-1- tai PD-L1-estäjillä monoterapiana, ja (c) jotka ovat myöhemmin osoittaneet primääristä tai hankittua resistenssiä ICI:ille.

   Ilmoittautuminen molempiin käsiin:

   2. On oltava ≥ 18-vuotias

   3. Kaikkien aiempien terapioiden tai toimenpiteiden sivuvaikutusten tulisi olla toipuneet CTCAE:lle ≤ Grade 1 (paitsi hiustenlähtö).

   4. RECIST v1.1:tä kohti on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella.

   5. Elinajanodote on oltava ≥ 3–6 kuukautta.

   6. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja naisten, jotka ovat alle 12 kuukautta vaihdevuosien alkamisesta, lukuun ottamatta niitä, jotka on steriloitu kirurgisesti (munanjohtimen ligaation) tai joiden seksikumppani(t) on steriloitu kirurgisesti (vasektomia), on suostuttava hyväksyttävien ehkäisymenetelmien käyttöön. tutkimuksen ajan ja 9 kuukauden ajan viimeisen DSP-0509-infuusion jälkeen. Jos käytät ehkäisyä, on käytettävä kahta seuraavista varotoimista: ehkäisypillerit, emättimen pallea, kohdunsisäinen järjestelmä tai laite, kondomi tai emättimen siittiöiden torjunta-aine. Postmenopausaalisilla naispotilailla tarkoitetaan niitä, joilla kuukautisia ei ole ollut ≥ 12 peräkkäisen kuukauden ajan. Miespotilaat on steriloitava kirurgisesti (vasektomia) tai heidän naispuoliset seksikumppaninsa on steriloitava kirurgisesti (munanjohtimen ligaation) ehkäisyn välttämiseksi. Jos he eivät täytä tätä kriteeriä, miespotilaat tai heidän on suostuttava käyttämään kondomia sekä jotakin yllä luetelluista hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä naispuolisten kumppaniensa kanssa, jotka täyttävät joko hedelmällisessä iässä tai alle 12-vuotiaana. kuukautta vaihdevuosien alkamisesta. Miespotilaiden ja heidän naispuolisten kumppaniensa on suostuttava käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä niin kauan kuin miespotilas on tutkimuksessa ja 9 kuukauden ajan viimeisen DSP 0509 -infuusion jälkeen.

   7. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti.

   8. Itäisen onkologian osuuskunnan suorituskyvyn on oltava 0–1.

   9. Heillä on oltava riittävä hyytymistoiminto seulonnassa, jonka määrittävät:

a. Protrombiinin kansainvälinen normalisoitu suhde < 1,5. b. Osittainen tromboplastiiniaika < 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).

10. Hematologisen toiminnan on oltava riittävä seulonnassa, jonka määrittävät:

a. Valkosolujen (WBC) määrä ≥ 3000/mikrolitra. b. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/mikrolitra (potilas ei saa käyttää granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää näiden valkosolujen ja ANC-tasojen saavuttamiseksi).

c. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 103/mikrolitra. d. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (ei saa siirtää tai käyttää erytropoietiinia tämän Hgb-tason saavuttamiseksi).

11. Heillä on oltava riittävä munuaisten ja maksan toiminta seulonnassa seuraavien perusteella:

1. Seerumin kreatiniini < 2,0 mg/dl tai < 1,5 kertaa ULN sen mukaan, kumpi on pienempi.
2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl tai < 1,5 kertaa ULN sen mukaan, kumpi on pienempi (tai ≤ 2,0 mg/dl potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä).
3. Aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 kertaa ULN (≤ 5 kertaa ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja).

4. Alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5 kertaa ULN (≤ 5 kertaa ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja).

   12. On voitava osallistua pöytäkirjan edellyttämille opintomatkoille.

   13. Ennen ensimmäistä DSP-0509-infuusiota potilaan on kyettävä toimittamaan kasvainkudosta perustutkimuksia varten joko (a) arkistokudoslohkona, joka on riittävä tuottamaan vaaditun määrän objektilaseja (b) riittävä määrä kiinteitä, värjäämättömät arkistokudoksen objektilasit tai (c) suostumus kasvaimen biopsiaan riittävän kasvainkudoksen hankkimiseksi. (Sivustojen on viitattava "Näytteiden keräys- ja lähetysohjeiden käsikirjan" nykyiseen versioon määrittääkseen, kuinka monta objektilasia tarvitaan kullekin potilaalle, koska nämä luvut vaihtelevat riippuen (a) tutkimuksen käsistä/osasta, johon potilas on ilmoittautunut ja (b) suostuiko potilas valinnaiseen myöhempään testaukseen).

   Yllä olevien kriteerien lisäksi potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit voidakseen ilmoittautua yhdistelmähoitoryhmään C:

   14. Ota vähintään yksi kasvain biopsiaa varten. Tätä saavutettavaa vauriota on pidettävä ei-mitattavissa RECIST-kriteerien v1.1 mukaan.

   15. Ole platinaresistentti, altistunut PD-1:lle tai PD-L1:lle ja sinulla ei ole enempää kuin 3 sarjaa aiempaa hoitoa edenneen/metastaattisen taudin hoitoon

   16. Sinulla on tiedossa PD-L1 yhdistetty positiivinen pistemäärä (CPS)

   17. Sinulla on tiedossa HPV-status

   Poissulkemiskriteerit:

   Potilaat, joilla on jokin seuraavista, suljetaan pois tutkimuksesta:

   Ilmoittautuminen molempiin käsiin:

   1. On saanut aikaisempaa hoitoa TLR-agonistilla, lukuun ottamatta paikallista TLR-agonistia.
   2. Hän on saanut syövän vastaista kemoterapiaa (mukaan lukien molekyylikohdistetut lääkkeet), sädehoitoa, immunoterapiaa (esim. rokotteita tai sytokiineja) tai tutkittavia aineita 3 viikon aikana ennen ensimmäistä DSP-0509-annosta. Paikallinen palliatiivinen sädehoito on sallittu3. Saa samanaikaista systeemistä (oraalista tai IV) steroidihoitoa > 10 mg prednisonia päivässä tai sitä vastaavaa perussairautta.

   4. Ei täysin toipunut suuresta leikkauksesta ennen ensimmäistä DSP-0509-annosta.

   5. Onko sinulla keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä (mukaan lukien leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, selkärangan etäpesäkkeet) tai keskushermoston primaarisia kasvaimia, esim. glioblastooma.

   6. hänellä on ollut lapsuudessa muita kohtauksia kuin yksittäisiä kuumekohtauksia; hänellä on ollut aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus alle 6 kuukautta sitten.

   7. Onko effuusiota (keuhkopussin, perikardiaalista tai askitesta), jotka vaativat tyhjennystä.

   8. Hänellä on hermostoa rappeuttava sairaus, esim. motoristen hermosolujen sairaus, Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti, Huntingtonin tauti.

   9. Onko hänellä verkkokalvon irtauma, haavainen keratiitti, uveiitti, Vogt-Koyanagi-Haradan oireyhtymä, suonikalvon uudissuonittumis, retinopatia/retiniitti, kilpirauhaseen liittyvä orbitopatia, idiopaattinen silmäkuopan tulehdus, diabeettinen retinopatia, iskeeminen retinonaalinen retinopatia, glaukotromboosi mukaan lukien parantumaton silmä- tai silmäsairaus.

   10. Onko hänellä kuumetta ≥ 38°C 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   11. Onko hänellä interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen ei-tarttuva pneumoniitti.

   12. Hänellä on aiemmin ollut aktiivinen autoimmuuni- tai immunologinen häiriö, joka vaatii immunosuppressiota steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla (esim. atsatiopriini, syklosporiini A), paitsi potilailla, joilla on eristetty vitiligo, parantunut lapsuuden astma tai atooppinen ihotulehdus, hallinnassa oleva hypoadrenalismi tai hypopituitarismi ja eutythyroidismi Graven taudin historia. Potilaiden, joilla on hallinnassa oleva hypertyreoosi, on oltava negatiivinen tyroglobuliinin, kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineiden ja kilpirauhasta stimuloivan immunoglobuliinin suhteen ennen tutkimuslääkkeen antamista.

   13. Hänellä on tunnettu yliherkkyys protokollahoidon komponentille, DSP-0509:lle tai toiselle pyrimidiinille.

   14. hänellä on ollut jokin muu primaarinen syöpä 5 vuoden aikana ennen ilmoittautumista, paitsi seuraavat: ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä tai muu ei-metastaattinen syöpä, joka on ollut täydellisessä remissiossa ilman hoitoa yli yli 5 vuotta.

   15. Poikkeavat EKG:t, jotka ovat kliinisesti merkittäviä, kuten QT-ajan pidentyminen (QTc > 480 ms).

   16. hänellä on hoitavan tutkijan mielestä samanaikaisesti sairauksia, jotka voivat aiheuttaa kohtuuttoman lääketieteellisen vaaran tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa; näitä tiloja ovat, mutta eivät rajoitu niihin, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, kliinisesti merkittävät parantumattomat tai paranevat haavat, samanaikainen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus, luokka II, III tai IV), samanaikainen epästabiili angina pectoris, samanaikainen sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoito (pois lukien oireeton eteisvärinä), äskettäinen (viimeisten 12 kuukauden aikana) sydäninfarkti, akuutti sepelvaltimooireyhtymä edellisten 12 kuukauden aikana, merkittävä keuhkosairaus (hengenahdistus levossa tai lievässä rasituksessa) esimerkiksi samanaikaisen vaikean obstruktiivisen keuhkosairauden vuoksi , samanaikainen verenpainetauti, joka vaatii enemmän kuin 2 lääkitystä riittävään hallintaan, tai diabetes mellitus, jossa on ollut yli 2 ketoasidoosijaksoa edellisten 12 kuukauden aikana.

   17. Sen poistofraktio on 50 % tai vähemmän MUGA-skannauksen tai ECHO:n perusteella.

   18. Sillä on tunnettu aktiivinen akuutti tai krooninen infektio, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus, määritettynä entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä ja vahvistettu Western blot -menetelmällä; ja hepatiitti B -virus ja hepatiitti C -virus määritettynä hepatiitti B -pinta-antigeenillä ja hepatiitti C -serologialla.

   19. hänellä on kognitiivinen, psykologinen tai psykososiaalinen este, joka heikentäisi potilaan kykyä saada hoitosuunnitelman mukaista hoitoa tai vaikuttaa haitallisesti potilaan kykyyn noudattaa tietoisen suostumuksen prosessia, protokollaa tai protokollan edellyttämiä käyntejä ja menettelyt.

   20. Saa samanaikaisesti voimakkaita sytokromi P450 2C8:n estäjiä.

   21. Vastaanottaa samanaikaisesti orgaanisia anioneja kuljettavan peptidin (OATP)1B1 ja OATP1B3 estäjiä.

   22. Onko raskaana tai imettää.

   23. Hänellä on aktiivisia neurologisia tai tulehduksellisia tai autoimmuunisairauksia (esim. Guillain-Barren oireyhtymä, amyotrofinen lateraaliskleroosi)

   Seuraava poissulkeminen koskee vain ilmoittautumista yhdistelmäaseiden osiin B ja C:

   24. Hänellä on ollut immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia (irAE), jotka ovat johtaneet ICI-hoidon pysyvään keskeyttämiseen.