Une étude du DSP-0509 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées pour déterminer l'innocuité et le profil pharmacocinétique

Critère d'intégration:

Les patients doivent remplir chacune des conditions suivantes :

1. Doit avoir une tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement qui répond aux spécifications supplémentaires suivantes

1. Monothérapie Partie A (augmentation de dose) tumeur solide avancée qui est métastatique ou non résécable et récurrente et/ou réfractaire au traitement disponible.
2. Combinaison Partie B (Escalade de dose) - tumeurs solides avancées qui sont (a) métastatiques ou non résécables et récurrentes et/ou réfractaires au traitement disponible ; (b) une affection pour laquelle le pembrolizumab est un traitement approuvé : et (c) chez les patients qui ont montré une résistance primaire ou acquise aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI)

3. Bras combiné C (extension de dose), Phase 2 - Tumeurs HNSCC avancées de l'oropharynx, de la cavité buccale, de l'hypopharynx, du larynx, des lèvres ou des sinus qui sont (a) métastatiques ou non résécables, et récurrentes et/ou réfractaires au traitement disponible, (b ) chez les patients qui ont été traités par pembrolizumab ou d'autres inhibiteurs de PD-1 ou PD-L1 en monothérapie, et (c) qui ont par la suite montré une résistance primaire ou acquise aux ICI.

   Pour l'inscription dans les deux branches :

   2. Doit avoir ≥ 18 ans

   3. Doit avoir tous les effets secondaires de toute thérapie ou procédure antérieure pour toute condition médicale récupérée à CTCAE ≤ Grade 1 (sauf l'alopécie).

   4. Doit avoir au moins 1 lésion mesurable par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon RECIST v1.1.

   5. Doit avoir une espérance de vie ≥ 3 à 6 mois.

   6. Les patientes en âge de procréer et les femmes de < 12 mois depuis le début de la ménopause, à l'exception de celles qui ont été stérilisées chirurgicalement (ligature des trompes) ou dont le ou les partenaires sexuels sont stérilisés chirurgicalement (vasectomie), doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables pendant la durée de l'étude et pendant 9 mois après la date de leur dernière perfusion de DSP-0509. Si vous employez une contraception, 2 des précautions suivantes doivent être utilisées : pilule contraceptive, diaphragme vaginal, système ou dispositif intra-utérin, préservatif ou spermicide vaginal. Les patientes ménopausées sont définies comme celles qui n'ont pas eu de règles pendant ≥ 12 mois consécutifs. Les patients masculins doivent être stérilisés chirurgicalement (vasectomie) ou leurs partenaires sexuels féminins doivent être stérilisés chirurgicalement (ligature des trompes) pour éviter d'utiliser une contraception. S'ils ne répondent pas à ce critère, les patients de sexe masculin ou doivent accepter d'utiliser un préservatif ainsi que l'une des méthodes contraceptives acceptables énumérées ci-dessus avec leur(s) partenaire(s) féminine(s) qui répond(ent) aux critères d'être en âge de procréer ou de < 12 ans mois depuis le début de la ménopause. Les patients masculins et leur(s) partenaire(s) féminine(s) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant la durée pendant laquelle le patient masculin participe à l'étude et pendant 9 mois après la date de sa dernière perfusion de DSP 0509.

   7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif.

   8. Doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1.

   9. Doit avoir une fonction de coagulation adéquate lors du dépistage tel que déterminé par :

une. Rapport normalisé international de prothrombine < 1,5. b. Temps de céphaline < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

10. Doit avoir une fonction hématologique adéquate lors du dépistage tel que déterminé par :

une. Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 3 000/microlitre. b. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/microlitre (le patient ne peut pas utiliser le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages pour atteindre ces niveaux de WBC et d'ANC).

c. Numération plaquettaire ≥ 100 × 103/microlitre. ré. Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL (ne peut pas transfuser ou utiliser de l'érythropoïétine pour obtenir ce taux d'Hb).

11. Doit avoir une fonction rénale et hépatique adéquate au moment du dépistage tel que déterminé par :

1. Créatinine sérique < 2,0 mg/dL ou < 1,5 fois la LSN, selon la valeur la plus basse.
2. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL ou < 1,5 fois la LSN, selon la valeur la plus basse (ou ≤ 2,0 mg/dL pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu).
3. Aspartate aminotransférase ≤ 2,5 fois la LSN (≤ 5 fois la LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques).

4. Alanine aminotransférase ≤ 2,5 fois la LSN (≤ 5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques).

   12. Doit être en mesure d'assister à des visites d'étude comme l'exige le protocole.

   13. Avant la première perfusion de DSP-0509, le patient doit être en mesure de fournir du tissu tumoral pour les études de base soit sous forme (a) d'un bloc de tissu d'archivage suffisant pour fournir le nombre requis de lames (b) d'un nombre suffisant de lames fixes, des lames non colorées de tissus d'archives ou (c) consentir à subir une biopsie tumorale pour acquérir suffisamment de tissu tumoral. (Les sites doivent se référer à la version actuelle du « Manuel d'instructions pour le prélèvement et l'expédition d'échantillons » pour déterminer le nombre de lames nécessaires pour chaque patient, car ces nombres varient en fonction (a) du bras/partie de l'étude dans lequel le patient est inscrit et (b) si le patient a consenti à des tests futurs facultatifs).

   En plus des critères ci-dessus, les patients doivent répondre aux critères suivants pour pouvoir s'inscrire au bras combiné C :

   14. Avoir au moins une tumeur accessible pour la biopsie. Cette lésion accessible doit être considérée comme non mesurable selon les critères RECIST, v1.1.

   15. Être réfractaire au platine, exposé à PD-1 ou PD-L1 et ne pas avoir plus de 3 lignes de traitement antérieur pour une maladie avancée/métastatique

   16. Avoir un statut connu de score positif combiné PD-L1 (CPS)

   17. Avoir un statut HPV connu

   Critère d'exclusion:

   Les patients présentant l'un des éléments suivants seront exclus de l'étude :

   Pour l'inscription dans les deux branches :

   1. A déjà reçu un traitement avec un agoniste du TLR, à l'exclusion d'un agoniste du TLR topique.
   2. A reçu une chimiothérapie anticancéreuse (y compris des médicaments à ciblage moléculaire), une radiothérapie, une immunothérapie (par exemple, des vaccins ou des cytokines) ou des agents expérimentaux dans les 3 semaines précédant la première dose de DSP-0509. La radiothérapie palliative locale est autorisée3. Reçoit une thérapie stéroïdienne systémique (orale ou IV) concomitante> 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent pour une affection sous-jacente.

   4. Pas complètement récupéré d'une intervention chirurgicale majeure avant la première dose de DSP-0509.

   5. A des métastases du système nerveux central (SNC) (y compris des métastases leptoméningées, des métastases vertébrales) ou des tumeurs primaires du SNC, par exemple un glioblastome.

   6. A des antécédents de convulsions autres que des convulsions fébriles isolées dans l'enfance ; a des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire datant de moins de 6 mois.

   7. Présente des épanchements (pleuraux, péricardiques ou ascites) nécessitant un drainage.

   8. A une maladie neurodégénérative, par exemple, une maladie du motoneurone, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington.

   9. A un décollement de la rétine, une kératite ulcéreuse, une uvéite, le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, une néovascularisation choroïdienne, une rétinopathie/rétinite, une orbitopathie associée à la thyroïde, une inflammation orbitaire idiopathique, une rétinopathie diabétique, une rétinopathie ischémique, y compris une rétinopathie associée au glaucome, une thrombose veineuse rétinienne, ou une maladie oculaire ou ophtalmique non cicatrisante.

   10. A de la fièvre ≥ 38 °C dans les 3 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

   11. A une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite non infectieuse active.

   12. A des antécédents de trouble auto-immun ou immunologique actif nécessitant une immunosuppression avec des stéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs (p. une histoire de maladie grave. Les patients présentant une hyperthyroïdie contrôlée doivent être négatifs pour la thyroglobuline, les anticorps contre la peroxydase thyroïdienne et l'immunoglobuline stimulant la thyroïde avant l'administration du médicament à l'étude.

   13. Présente une hypersensibilité connue à un composant du protocole thérapeutique, DSP-0509, ou à une autre pyrimidine.

   14. A des antécédents d'un autre cancer primaire au cours des 5 années précédant l'inscription, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau non mélanique, carcinome cervical in situ, cancer superficiel de la vessie ou autre carcinome non métastatique en rémission complète sans traitement depuis plus de 5 années.

   15. Présente des ECG anormaux qui sont cliniquement significatifs, comme un allongement de l'intervalle QT (QTc > 480 msec).

   16. De l'avis de l'investigateur traitant, a des conditions concomitantes qui pourraient poser un risque médical indu ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ; ces affections comprennent, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, des plaies cliniquement significatives ne cicatrisant pas ou ne cicatrisant pas, une insuffisance cardiaque congestive concomitante (New York Heart Association Functional Classification Class II, III ou IV), un angor instable concomitant, une arythmie cardiaque concomitante nécessitant traitement (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire asymptomatique), infarctus du myocarde récent (au cours des 12 derniers mois), syndrome coronarien aigu au cours des 12 derniers mois, maladie pulmonaire importante (essoufflement au repos ou à l'effort léger), due par exemple à une maladie pulmonaire obstructive sévère concomitante , hypertension concomitante nécessitant plus de 2 médicaments pour un contrôle adéquat, ou diabète sucré avec plus de 2 épisodes d'acidocétose au cours des 12 mois précédents.

   17. A une fraction d'éjection de 50 % ou moins sur la base d'un scan MUGA ou d'un ECHO.

   18. A la présence d'une infection aiguë ou chronique active connue, y compris le virus de l'immunodéficience humaine, déterminée par un test immuno-enzymatique et confirmée par Western blot ; et le virus de l'hépatite B et le virus de l'hépatite C déterminés par l'antigène de surface de l'hépatite B et la sérologie de l'hépatite C.

   19. A un handicap cognitif, psychologique ou psychosocial qui nuirait à la capacité du patient à recevoir une thérapie conformément au protocole ou affecterait négativement la capacité du patient à se conformer au processus de consentement éclairé, au protocole ou aux visites requises par le protocole et procédures.

   20. Reçoit simultanément de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 2C8.

   21. Reçoit des inhibiteurs simultanés du peptide transporteur d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3.

   22. Est enceinte ou allaite.

   23. A des troubles neurologiques ou inflammatoires ou auto-immuns actifs (par ex. Syndrome de Guillain-Barré, Sclérose Latérale Amyotrophique)

   L'exclusion suivante s'applique uniquement à l'inscription aux armes combinées, parties B et C :

   24. A des antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) entraînant l'arrêt définitif du traitement par ICI.