DSP-0509 在晚期实体瘤患者中的研究以确定安全性和药代动力学特征

纳入标准：

患者必须满足以下每一项要求：

1.必须具有经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤，并符合以下附加规范

1. 单一疗法 A 部分（剂量递增）转移性或不可切除且复发和/或可用疗法难治的晚期实体瘤。
2. 组合 B 部分（剂量递增）- (a) 转移性或不可切除且复发和/或可用疗法难治的晚期实体瘤； (b) pembrolizumab 被批准用于治疗的病症：和 (c) 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 表现出原发性或获得性耐药性的患者

3. 组合 C 组（剂量扩展），第 2 期——口咽、口腔、下咽、喉、唇或鼻窦的晚期 HNSCC 肿瘤是 (a) 转移性或不可切除的，并且复发和/或可用治疗难治的，(b ) 在接受过 pembrolizumab 或其他 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂单药治疗的患者中，以及 (c) 随后显示​​出对 ICI 的原发性或获得性耐药性的患者。

   双臂入学：

   2. 必须年满18岁

   3. 任何先前治疗或手术的所有副作用应恢复到 CTCAE ≤ 1 级（脱发除外）。

   4. 根据 RECIST v1.1，必须至少有 1 个可通过计算机断层扫描或磁共振成像测量的病变。

   5. 必须有≥3至6个月的预期寿命。

   6. 育龄女性患者和绝经后<12个月的女性，除了已经通过手术绝育（输卵管结扎术）或性伴侣通过手术绝育（输精管结扎术）的患者外，必须同意使用可接受的避孕方法在研究期间和最后一次 DSP-0509 输注日期后的 9 个月内。 如果采用避孕措施，则必须使用以下预防措施中的 2 项：避孕药、阴道隔膜、宫内节育系统或节育器、避孕套或阴道杀精剂。 绝经后女性患者定义为连续 ≥ 12 个月没有月经的患者。 男性患者必须通过手术绝育（输精管结扎术）或其女性性伴侣必须通过手术绝育（输卵管结扎术）以避免使用避孕措施。 如果他们不符合此标准，则男性患者或必须同意与符合育龄或 < 12 岁标准的女性伴侣一起使用安全套以及上面列出的一种可接受的避孕方法更年期开始后的几个月。 男性患者及其女性伴侣必须同意在男性患者进行研究期间以及最后一次 DSP 0509 输注日期后的 9 个月内使用可接受的避孕方法。

   7. 有生育能力的女性必须进行血清妊娠试验阴性。

   8. Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态必须为 0 至 1。

   9. 筛选时必须具有足够的凝血功能，具体取决于：

一种。凝血酶原国际标准化比率 < 1.5。 b. 部分凝血活酶时间 < 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。

10. 筛选时必须具有足够的血液学功能，具体取决于：

一种。白细胞 (WBC) 计数 ≥ 3,000/微升。 b. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/微升（患者不得使用粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子来达到这些 WBC 和 ANC 水平）。

C。血小板计数≥100×103/微升。 d. 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9.0 g/dL（不得输血或使用促红细胞生成素来获得此 Hgb 水平）。

11. 筛选时必须具有足够的肾功能和肝功能，具体取决于：

1. 血清肌酐 < 2.0 mg/dL 或 < ULN 的 1.5 倍，以较低者为准。
2. 总胆红素≤ 1.5 mg/dL 或 < ULN 的 1.5 倍，以较低者为准（或已知 Gilbert 综合征患者≤ 2.0 mg/dL）。
3. 天冬氨酸转氨酶≤ ULN 的 2.5 倍（肝转移患者≤ 5 倍 ULN）。

4. 丙氨酸氨基转移酶 ≤ ULN 的 2.5 倍（对于有肝转移的患者，≤ 5 倍 ULN）。

   12. 必须能够按照协议的要求参加研究访问。

   13. 在第一次 DSP-0509 输注之前，患者必须能够为基线研究提供肿瘤组织，作为 (a) 足以提供所需数量的载玻片的档案组织块 (b) 足够数量的固定的，未染色的存档组织载玻片或 (c) 同意接受肿瘤活检以获得足够的肿瘤组织。 （站点需要参考当前版本的“样本收集和运输说明手册”来确定每位患者需要多少张幻灯片，因为这些数字因 (a) 患者入组的研究组/部分和(b) 患者是否同意可选的未来测试）。

   除上述标准外，患者还必须满足以下标准才有资格加入联合 C 组：

   14. 至少有一处可及的肿瘤可进行活检。 根据 RECIST 标准 v1.1，必须将这种可触及的病变视为不可测量。

   15. 铂难治性、PD-1 或​​ PD-L1 暴露，且先前治疗晚期/转移性疾病不超过 3 线

   16. 已知 PD-L1 联合阳性评分 (CPS) 状态

   17. 有一个已知的 HPV 状态

   排除标准：

   具有以下任何一项的患者将被排除在研究之外：

   双臂入学：

   1. 已接受过 TLR 激动剂的先前治疗，不包括局部 TLR 激动剂。
   2. 在 DSP-0509 首剂给药前 3 周内接受过抗癌化疗（包括分子靶向药物）、放疗、免疫治疗（如疫苗或细胞因子）或研究药物。 允许局部姑息性放疗3。 接受同步全身（口服或静脉注射）类固醇治疗 > 每天 10 毫克泼尼松或等效的潜在疾病。

   4. 在第一剂 DSP-0509 之前未从大手术中完全康复。

   5. 有中枢神经系统（CNS）转移（包括软脑膜转移、脊柱转移）或CNS原发性肿瘤，如胶质母细胞瘤。

   6. 儿童期有除孤立性热性惊厥外的惊厥史；少于6个月前有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史。

   7. 有积液（胸腔积液、心包积液或腹水）需要引流。

   8. 患有神经退行性疾病，例如运动神经元病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病。

   9. 患有视网膜脱离、溃疡性角膜炎、葡萄膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada 综合征、脉络膜新生血管、视网膜病变/视网膜炎、甲状腺相关眼眶病、特发性眼眶炎症、糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜病变，包括青光眼相关性视网膜病变、视网膜静脉血栓形成，或无法治愈的眼部或眼科疾病。

   10. 研究治疗药物首次给药前 3 天内发烧≥ 38°C。

   11.患有间质性肺病或活动性非感染性肺炎。

   12. 有需要用类固醇或其他免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢菌素 A）进行免疫抑制的活动性自身免疫或免疫性疾病病史，但患有孤立性白斑病、已解决的儿童哮喘或特应性皮炎、控制性肾上腺功能减退症或垂体功能减退症以及甲状腺功能减退症患者除外严重疾病史。 受控甲状腺功能亢进症患者在服用研究药物前必须检测甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶抗体和促甲状腺免疫球蛋白阴性。

   13. 已知对协议疗法的成分 DSP-0509 或另一种嘧啶过敏。

   14.入组前5年内有另一种原发癌病史，但以下情况除外：非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、浅表性膀胱癌或其他非转移性癌，未经治疗已完全缓解超过5年。

   15. 有具有临床意义的心电图异常，例如 QT 间期延长（QTc > 480 毫秒）。

   16. 在治疗研究者看来，有任何可能造成不当医疗危害或干扰研究结果解释的并发情况；这些情况包括但不限于持续或活动性感染、有临床意义的不愈合或愈合伤口、并发充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类 II、III 或 IV 级）、并发不稳定型心绞痛、并发心律失常需要治疗（不包括无症状心房颤动）、近期（前 12 个月内）心肌梗塞、前 12 个月内的急性冠脉综合征、严重的肺部疾病（休息或轻度运动时呼吸急促），例如并发的严重阻塞性肺病，并发高血压需要超过 2 种药物才能充分控制，或糖尿病并在之前 12 个月内发生超过 2 次酮症酸中毒。

   17. 根据 MUGA 扫描或 ECHO，射血分数为 50% 或更低。

   18. 存在已知的活动性急性或慢性感染，包括通过酶联免疫吸附测定确定并通过蛋白质印迹证实的人类免疫缺陷病毒；乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒通过乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎血清学确定。

   19. 有认知、心理或社会心理障碍，会损害患者根据方案接受治疗的能力，或对患者遵守知情同意程序、方案或方案要求的就诊的能力产生不利影响，并且程序。

   20. 同时接受细胞色素 P450 2C8 的强抑制剂。

   21. 同时接受有机阴离子转运肽 (OATP)1B1 和 OATP1B3 抑制剂。

   22. 怀孕或哺乳。

   23. 有活跃的神经或炎症或自身免疫疾病（例如 吉兰-巴利综合征、肌萎缩侧索硬化症）

   以下排除仅适用于组合武器 B 部分和 C 部分的注册：

   24. 有免疫相关不良事件 (irAEs) 的病史，导致 ICI 治疗永久停止。