AZD9150 Plus Durvalumab önmagában vagy kemoterápiával kombinálva előrehaladott, szilárd daganatos betegeknél és nem kissejtes tüdőrákos betegeknél

Befogadási kritériumok

Az alanyok csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi felvételi kritériumok mindegyike és a kizárási kritériumok egyike sem érvényesül.

1. Aláírt és keltezett tájékozott hozzájárulás. Az opcionális farmakogenetikai kutatásban való részvételhez a betegeknek tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adniuk a genetikai mintavételhez és az elemzésekhez.
2. ≥ 18 éves kor.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
4. Minimális várható élettartama 12 hét
5. A vizsgálat A. részébe olyan betegeket vonnak be, akiknek szövettanilag igazolt szilárd rosszindulatú daganata [a hepatocelluláris karcinómán (HCC) kívül], amely nem reagál a szokásos terápiára, vagy akikre jelenleg nem létezik szabványos kezelési rend.
6. A vizsgálat D része olyan betegeket foglal magában, akiknél szövettanilag igazolt szilárd rosszindulatú daganat (kivéve a HCC-t), akik nem reagálnak a standard terápiára, amelyre jelenleg nem létezik szabványos kezelési rend.
7. Hajlandó a kötelező biopsziára a szűrés és a kezelés során. Csak az A. rész: mindkét kar első 3 alanya mentesül e követelmény alól. A D. részben szereplő betegek mentesülnek e biopsziás követelmény alól.
8. Legalább egy, korábban nem besugárzott elváltozás, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) amely alkalmas ismételt pontos mérésekre.

9. A nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy a következő kritériumok egyikének teljesítésével bizonyítékkal kell rendelkezniük a nem fogamzóképes képességről vetítésen:

   • Posztmenopauzás: 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyása után
   • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és a luteinizáló hormon és a tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben.
   • A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása, de nem petevezeték lekötés.
10. A férfi betegeknek sebészetileg sterileknek kell lenniük, vagy elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (a spermicidekkel együtt definiált barrier módszert) a vizsgálat időtartama alatt (a beleegyezésük aláírásától számítva) és a vizsgálati kezelések utolsó adagját követő 20 hétig.

Kizárási kritériumok

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül.

1. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca és/vagy a Sarah Cannon Development Innovations munkatársaira és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik).
2. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.
3. A gyógynövénykészítmények a vizsgálat teljes ideje alatt nem megengedettek. Ezek a növényi gyógyszerek közé tartozik, de nem kizárólagosan az orbáncfű, a kava, az efedra (mahung), a gingko biloba, a dehidroepiandroszteron (DHEA), a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng. A betegeknek abba kell hagyniuk a növényi gyógyszerek alkalmazását 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
4. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió, kivéve, ha tünetmentes és nem igényel szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig.
5. Az alopecia és a hemoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dl és < 10 mg/dl kivételével, a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás CTCAE Grade > 1 a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
6. Aktív intersticiális tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis vagy korábbi ILD/pneumonitis, amely szteroid kezelést igényel.

7. Olyan betegek, akik egyidejűleg kemoterápiát, sugárterápiát, immunterápiát vagy biológiai vagy hormonális terápiát kapnak a rák miatt.

   • Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség esetén és hormonpótló terápia) elfogadható. A szisztémás kortikoszteroidok adagja nem haladhatja meg a 10 mg prednizon egyenértéket.
   • Az A és D részben szereplő radikálisan kezelt prosztatarákos betegek folytathatják az androgénmegvonásos terápiát (ADT).

8. A betegeknek minden korábbi, rákkal kapcsolatos kezelést el kell végezniük a felvétel előtt. A következő időszakokat kell betartani az előző kezelés vége és a vizsgálati gyógyszer első adagja között:

   • Port-a-cath elhelyezés: nincs szükség várakozásra
   • Kisebb sebészeti beavatkozások (a Medical Monitor által meghatározottak szerint): 7 posztoperatív nap
   • Nagyobb műtétek (a Medical Monitor által meghatározottak szerint): ≥4 hét
   • Sugárterápia: ≥4 hét (azokat a betegeket, akik nem célzott daganatos elváltozások miatt palliatív besugárzást kapnak, nem kell kitenni ennek a kimosódási időszaknak, és azonnal be lehet vonni őket)
   • Kemoterápia: ≥ 21 nap vagy 5 felezési idő (amelyik hosszabb) a vizsgált gyógyszer első adagjától számítva
   • Immunterápia és/vagy rákellenes terápia olyan szerekkel, mint a mAb-k ≥4 hetes

   • Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtti 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

     • Intranazális, inhalációs, helyi kortikoszteroidok, helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekciók) alkalmazása
     • Szisztémás kortikoszteroidok 10 mg/nap alatti prednizon vagy azzal egyenértékű fiziológiás dózisban megengedettek
     • A szteroidok túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció) megengedettek
9. Az A és D rész szerinti betegek számára, akik korábban több mint 3 citoreduktív kemoterápiás kezelésben részesültek.
10. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegsége volt az elmúlt 2 évben, a vitiligo, Graves-kór és/vagy pikkelysömör kivételével, amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést
11. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegsége van (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
12. Előzményében elsődleges immunhiány szerepel
13. Immunszuppresszív kezelést igénylő szervátültetésen esett át

14. A következő szívkritériumok bármelyike:

    • Az átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) Fridericia képletével (QTcF) számítva, férfiaknál >450 msec, nőknél >470 msec, 3 elektrokardiogramból (EKG) 5 perc alatt.
    • Bármilyen klinikailag jelentős rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, például teljes bal oldali köteg-elágazás blokk, harmadfokú szívblokk, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a beteget a vizsgálatban való részvételre
    • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban vagy megmagyarázhatatlan hirtelen halál 40 éves kor alatt
    • Bármilyen egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amelynél ismert vagy lehetséges a QT-intervallum megnyúlásának kockázata.

15. Nem megfelelő szerv- és csontvelőműködés, amelyet az alábbi laboratóriumi értékek bármelyike ​​mutat. Az alább felsorolt ​​paraméterek emelésére irányuló transzfúzió, kizárólag a vizsgálati alkalmasság teljesítése érdekében, nem megengedett.

    • Leukociták <3,0 x 10 (exp 9)/l
    • Abszolút neutrofilszám <1,5 x 10 (exp 9)/l
    • Thrombocytaszám <100 x 10 (exp 9)/l
    • Hemoglobin <90 g/l
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) több mint 2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának több mint ötszöröse májmetasztázisok jelenlétében
    • Az összbilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, ha nincsenek májmetasztázisok, vagy a felső határérték háromszorosa májmetasztázisok vagy dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) jelenlétében
    • A kreatinin a normál határokon kívül VAGY, ha a kreatinin a normál határokon kívül esik, a kreatinin-clearance <60 ml/perc (24 órás vizeletgyűjtéssel vagy Cockcroft és Gault egyenlettel számítva (Cockcroft és Gault 1976).
16. A vizsgálati kezeléseknek (AZD9150 vagy durvalumab), a hozzárendelt kemoterápiás szereknek, azok vegyületeinek vagy hasonló kémiai vagy biológiai összetételű szereknek (pl. antitestterápiáknak) tulajdonított allergiás reakciók a kórelőzményében szerepelnek.
17. Olyan társbetegségben szenved, amely a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint alkalmatlanná teszi a beteget a vizsgálatban való részvételre. Ilyen társbetegségek lehetnek, de nem kizárólagosan, kontrollálatlan interkurrens betegségek, mint például aktív fertőzés, súlyos aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, szívinfarktus a belépés előtt 6 hónapon belül, pangásos szívelégtelenség, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, aktív kardiomiopátia, instabil angina pectoris , szívritmuszavar, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
18. A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan betegségekre utaló jelekkel rendelkezik, vagy aktív vírusfertőzése van: humán immunhiány vírus (HIV), humán papilloma vírus (HPV), hepatitis B vírus (HBV) és/vagy hepatitis C vírus ( HCV)].
19. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet).
20. Élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül
21. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.