AZD9150 Plus Durvalumab seul ou en association avec une chimiothérapie chez les patients atteints de tumeurs solides avancées et chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critère d'intégration

Les sujets sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères d'inclusion suivants et aucun des critères d'exclusion ne s'appliquent.

1. Consentement éclairé signé et daté. Pour être inclus dans la recherche pharmacogénétique facultative, les patients doivent fournir un consentement éclairé pour le prélèvement et les analyses génétiques.
2. ≥ 18 ans.
3. Un score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie minimale de 12 semaines
5. La partie A de l'étude inclura des patients qui ont une confirmation histologique d'une tumeur maligne solide [autre que le carcinome hépatocellulaire (CHC)] qui est réfractaire au traitement standard ou pour lequel aucun traitement standard n'existe actuellement.
6. La partie D de l'étude inclura des patients avec une confirmation histologique d'une tumeur maligne solide (autre que le CHC) qui sont réfractaires au traitement standard pour lesquels aucun traitement standard n'existe actuellement.
7. Disposé à subir une biopsie obligatoire lors du dépistage et du traitement. Partie A uniquement : les 3 premiers sujets de chaque bras sont exemptés de cette exigence. Les patients de la partie D sont exemptés de cette exigence de biopsie.
8. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (CT) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) adapté à des mesures répétées précises.

9. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à la projection :

   • Post-ménopausée définie comme âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement
   • Documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes.
10. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable (définie comme des méthodes de barrière en conjonction avec des spermicides) pendant toute la durée de l'étude (à partir du moment où ils signent le consentement) et pendant 20 semaines après la dernière dose de traitements à l'étude.

Critère d'exclusion

Les patients ne doivent pas entrer dans l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli.

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au personnel d'AstraZeneca et/ou de Sarah Cannon Development Innovations et/ou au personnel sur le site de l'étude).
2. Inscription antérieure dans la présente étude.
3. Les préparations à base de plantes ne sont pas autorisées tout au long de l'étude. Ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (mahung), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les patients doivent arrêter d'utiliser des médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
4. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière, sauf si elles sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude.
5. À l'exception de l'alopécie et de l'hémoglobine (Hb) ≥ 9 mg/dL et < 10 mg/dL, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur Grade CTCAE > 1 au moment du début du traitement à l'étude.
6. Pneumopathie interstitielle active (PI)/pneumonie ou antécédents de PNI/pneumonie nécessitant un traitement aux stéroïdes.

7. Patients recevant une chimiothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie ou une thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le cancer.

   • L'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive) est acceptable. La dose de corticoïdes systémiques ne doit pas dépasser 10 mg d'équivalent prednisone.
   • Les patients des parties A et D atteints d'un cancer de la prostate radicalement traité peuvent continuer la thérapie de privation androgénique (ADT).

8. Les patients doivent avoir terminé tous les traitements antérieurs liés au cancer avant l'inscription. Les intervalles suivants entre la fin du traitement précédent et la première dose du médicament à l'étude doivent être respectés :

   • Placement de Port-a-cath : aucune attente n'est requise
   • Petites interventions chirurgicales (telles que définies par le Moniteur Médical) : 7 jours postopératoires
   • Chirurgie majeure (telle que définie par le Moniteur Médical) : ≥4 semaines
   • Radiothérapie : ≥ 4 semaines (les patients qui reçoivent une radiothérapie palliative pour des lésions tumorales non ciblées n'ont pas besoin d'être soumis à cette période de sevrage et peuvent être inscrits immédiatement)
   • Chimiothérapie : ≥ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) à partir de la première dose du médicament à l'étude
   • Immunothérapie et/ou thérapie anticancéreuse avec des agents comprenant des mAb ≥ 4 semaines

   • Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

     • Utilisation de corticostéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, injections locales de stéroïdes (par exemple, injections intra-articulaires)
     • Les corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques inférieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés
     • Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, la prémédication par tomodensitométrie) sont autorisés
9. Pour les patients des parties A et D qui ont déjà reçu plus de 3 régimes de chimiothérapie cytoréductrice.
10. A une maladie auto-immune active ou documentée au cours des 2 dernières années, à l'exception du vitiligo, de la maladie de Basedow et/ou du psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
11. A une maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse)
12. A des antécédents d'immunodéficience primaire
13. A subi une greffe d'organe nécessitant l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur

14. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc) calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) de > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) pris en 5 minutes
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie d'un ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans
    • Tout médicament concomitant présentant un risque connu ou possible d'allongement de l'intervalle QT.

15. Fonction inadéquate des organes et de la moelle, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes. Les transfusions destinées à élever les paramètres ci-dessous uniquement dans le but de répondre à l'éligibilité à l'étude ne sont pas autorisées.

    • Leucocytes <3,0 x 10(exp 9)/L
    • Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10 (exp 9)/L
    • Numération plaquettaire <100 x 10(exp 9)/L
    • Hémoglobine <90 g/L
    • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
    • Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou 3 fois la LSN en présence de métastases hépatiques ou de syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée)
    • Créatinine en dehors des limites normales OU, si la créatinine est en dehors des limites normales, une clairance de la créatinine < 60 mL/min (mesurée par une collecte d'urine de 24 heures ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault (Cockcroft et Gault 1976).
16. A des antécédents de réactions allergiques attribuées aux traitements à l'étude (AZD9150 ou durvalumab), aux agents de chimiothérapie attribués, à leurs composés ou à des agents de composition chimique ou biologique similaire (par exemple, anticorps thérapeutiques)
17. Souffre d'une comorbidité qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, rend le patient inapte à participer à l'étude. Une telle comorbidité peut inclure, mais sans s'y limiter, une maladie intercurrente non contrôlée telle qu'une infection active, un ulcère peptique actif grave ou une gastrite, un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée, une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une cardiomyopathie active, une angine de poitrine instable , arythmie cardiaque, hypertension non contrôlée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
18. Selon le jugement de l'investigateur, présente des signes de maladies graves ou incontrôlées, ou a une infection virale active du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), du virus du papillome humain (VPH), du virus de l'hépatite B (VHB) et / ou du virus de l'hépatite C ( VHC)].
19. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
20. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
21. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.