AZD9150 плюс дурвалумаб отдельно или в комбинации с химиотерапией у пациентов с запущенными солидными опухолями и у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения

Субъекты имеют право быть включенными в исследование только в том случае, если применимы все следующие критерии включения и ни один из критериев исключения.

1. Подписанное и датированное информированное согласие. Для включения в факультативное фармакогенетическое исследование пациенты должны предоставить информированное согласие на генетический отбор проб и анализы.
2. ≥ 18 лет.
3. Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Минимальная продолжительность жизни 12 недель
5. Часть A исследования будет включать пациентов, у которых есть гистологическое подтверждение солидного злокачественного новообразования [кроме гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)], которое не поддается стандартной терапии или для которого в настоящее время не существует стандартного режима лечения.
6. Часть D исследования будет включать пациентов с гистологическим подтверждением солидного злокачественного новообразования (кроме ГЦК), которые не поддаются стандартной терапии, для которых в настоящее время не существует стандартного режима лечения.
7. Готов пройти обязательную биопсию при скрининге и во время лечения. Только часть A: первые 3 субъекта в каждой группе освобождаются от этого требования. Пациенты в Части D освобождаются от этого требования о биопсии.
8. По крайней мере одно поражение, ранее не облученное, которое можно точно измерить на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) что подходит для точных повторных измерений.

9. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев. на скрининге:

   • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
10. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции (определяемый как барьерные методы в сочетании со спермицидами) на время исследования (с момента подписания согласия) и в течение 20 недель после последней дозы исследуемого лечения.

Критерий исключения

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения.

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится к сотрудникам AstraZeneca и/или Sarah Cannon Development Innovations и/или сотрудникам исследовательского центра).
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
3. Растительные препараты не допускаются на протяжении всего исследования. Эти лекарственные травы включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (махунг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Пациентам следует прекратить прием растительных препаратов за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
4. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, за исключением случаев отсутствия симптомов и отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения.
5. За исключением алопеции и гемоглобина (Hb) ≥ 9 мг/дл и < 10 мг/дл, любая нерешенная токсичность от предыдущей терапии CTCAE Grade > 1 на момент начала исследуемого лечения.
6. Активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или предшествующая история ИЗЛ/пневмонита, требующая лечения стероидами.

7. Пациенты, получающие какую-либо одновременную химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую или гормональную терапию рака.

   • Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии). Доза системных кортикостероидов не должна превышать 10 мг эквивалента преднизолона.
   • Пациенты с радикально вылеченным раком предстательной железы в части A и части D могут продолжать терапию депривации андрогенов (ADT).

8. Перед включением в исследование пациенты должны пройти любое предыдущее лечение, связанное с раком. Необходимо соблюдать следующие интервалы между окончанием предыдущего лечения и первой дозой исследуемого препарата:

   • Установка катетерного порта: ожидания не требуется
   • Малые хирургические процедуры (согласно определению Medical Monitor): 7 послеоперационных дней.
   • Серьезная операция (по определению медицинского монитора): ≥4 недель
   • Лучевая терапия: ≥4 недель (пациенты, получающие паллиативное облучение по поводу нецелевых опухолевых поражений, не должны подвергаться этому периоду вымывания и могут быть зачислены немедленно)
   • Химиотерапия: ≥ 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) после первой дозы исследуемого препарата
   • Иммунотерапия и/или противораковая терапия препаратами, включающими моноклональные антитела ≥4 недель

   • Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

     • Использование интраназальных, ингаляционных, местных кортикостероидов, местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных инъекций)
     • Системные кортикостероиды в физиологических дозах ниже 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента разрешены.
     • Разрешены стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
9. Для пациентов частей A и D, которые ранее получали более 3 схем циторедуктивной химиотерапии.
10. Имеет активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет, за исключением витилиго, болезни Грейвса и/или псориаза, не требующих системного лечения.
11. Имеет активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
12. Имеет в анамнезе первичный иммунодефицит
13. Перенес трансплантацию органов, которая требует использования иммуносупрессивной терапии.

14. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc), рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), составляет >450 мс для мужчин и >470 мс для женщин, полученный на основе 3 электрокардиограмм (ЭКГ), снятых в течение 5 минут.
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия в исследовании.
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет.
    • Любое сопутствующее лечение с известным или возможным риском удлинения интервала QT.

15. Неадекватная функция органов и костного мозга, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей. Переливания, предназначенные для повышения каких-либо параметров ниже исключительно с целью соответствия критериям участия в исследовании, не допускаются.

    • Лейкоциты <3,0 х 10 (эксп. 9)/л
    • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 х 10 (эксп. 9)/л
    • Количество тромбоцитов <100 x 10 (9 раз)/л
    • Гемоглобин <90 г/л
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии явных метастазов в печень или более чем в 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
    • Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печень или в 3 раза выше ВГН при наличии метастазов в печени или подтвержденном синдроме Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия)
    • Креатинин за пределами нормы ИЛИ, если креатинин за пределами нормы, клиренс креатинина <60 мл/мин (измеряемый с помощью 24-часового сбора мочи или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта (Cockcroft and Gault 1976).
16. Имеет в анамнезе аллергические реакции, связанные с исследуемым лечением (AZD9150 или дурвалумаб), назначенными химиотерапевтическими агентами, их соединениями или агентами аналогичного химического или биологического состава (например, терапевтические антитела)
17. Страдает сопутствующим заболеванием, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, делает пациента непригодным для участия в исследовании. Такая коморбидность может включать, помимо прочего, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, такое как активная инфекция, тяжелая активная язвенная болезнь или гастрит, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до госпитализации, застойная сердечная недостаточность, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, активная кардиомиопатия, нестабильная стенокардия. , сердечная аритмия, неконтролируемая гипертензия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
18. По мнению исследователя, имеет какие-либо признаки тяжелого или неконтролируемого заболевания или имеет активную вирусную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса папилломы человека (ВПЧ), вируса гепатита В (ВГВ) и/или вируса гепатита С ( ВГС)].
19. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).
20. Получил живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
21. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.