AZD9150 plus Durvalumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen, soliden Tumoren und bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien

Probanden können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien zutreffen.

1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung. Für die Aufnahme in die fakultative pharmakogenetische Forschung müssen die Patienten ihre informierte Zustimmung zu den genetischen Probenahmen und Analysen geben.
2. ≥ 18 Jahre alt.
3. Ein Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
5. Teil A der Studie wird Patienten umfassen, bei denen eine solide Malignität [außer dem hepatozellulären Karzinom (HCC)] histologisch bestätigt wurde, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär ist oder für die derzeit kein Standardbehandlungsschema existiert.
6. Teil D der Studie wird Patienten mit histologischer Bestätigung einer soliden Malignität (außer HCC) umfassen, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind, für die derzeit kein Behandlungsstandard existiert.
7. Bereit, sich beim Screening und während der Behandlung einer obligatorischen Biopsie zu unterziehen. Nur Teil A: Die ersten 3 Fächer in jedem Zweig sind von dieser Anforderung ausgenommen. Patienten in Teil D sind von dieser Biopsiepflicht ausgenommen.
8. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm genau gemessen werden kann (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) das für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.

9. Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen bei der Vorführung:

   • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und der Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons für die Einrichtung im postmenopausalen Bereich liegt
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
10. Männliche Patienten müssen für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung) und für 20 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (definiert als Barrieremethoden in Verbindung mit Spermiziden).

Ausschlusskriterien

Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist.

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für Mitarbeiter von AstraZeneca und/oder Sarah Cannon Development Innovations und/oder Mitarbeiter am Studienzentrum).
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
3. Kräuterpräparate sind während der gesamten Studie nicht erlaubt. Zu diesen pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra (Mahung), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Die Patienten sollten 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf die Einnahme pflanzlicher Arzneimittel verzichten.
4. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, sie sind asymptomatisch und erfordern keine Steroide für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
5. Mit Ausnahme von Alopezie und Hämoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dL und < 10 mg/dL, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie CTCAE-Grad > 1 zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung.
6. Aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert.

7. Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische oder Hormontherapie gegen Krebs erhalten.

   • Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Die Dosis systemischer Kortikosteroide darf 10 mg Prednisonäquivalent nicht überschreiten.
   • Patienten in Teil A und Teil D mit radikal behandeltem Prostatakrebs können die Androgendeprivationstherapie (ADT) fortsetzen.

8. Die Patienten müssen vor der Einschreibung alle vorherigen krebsbezogenen Behandlungen abgeschlossen haben. Folgende Intervalle zwischen dem Ende der Vorbehandlung und der ersten Gabe des Studienmedikaments sind einzuhalten:

   • Port-a-cath-Platzierung: Es ist kein Warten erforderlich
   • Kleinere chirurgische Eingriffe (wie vom Medical Monitor definiert): 7 postoperative Tage
   • Größere Operation (wie vom Medical Monitor definiert): ≥4 Wochen
   • Strahlentherapie: ≥4 Wochen (Patienten, die eine palliative Bestrahlung für Nicht-Zieltumorläsionen erhalten, müssen dieser Auswaschphase nicht unterzogen werden und können sofort aufgenommen werden)
   • Chemotherapie: ≥ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) ab der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Immuntherapie und/oder Krebstherapie mit Wirkstoffen einschließlich mAbs ≥4 Wochen

   • Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium:

     • Verwendung von intranasalen, inhalativen, topischen Kortikosteroiden, lokalen Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektionen)
     • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen unter 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent sind erlaubt
     • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) sind zulässig
9. Für Teil A- und Teil D-Patienten, die mehr als 3 vorherige zytoreduktive Chemotherapien erhalten haben.
10. Hat innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Vitiligo, Morbus Basedow und / oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert
11. Hat eine aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
12. Hat eine Vorgeschichte von primärer Immunschwäche
13. Hat sich einer Organtransplantation unterzogen, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert

14. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe, berechnet nach der Formel von Fridericia (QTcF) von > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), die über 5 Minuten aufgenommen wurden
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie eines Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren
    • Alle Begleitmedikationen mit bekanntem oder möglichem Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls.

15. Unzureichende Organ- und Knochenmarkfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen. Transfusionen, die darauf abzielen, die unten aufgeführten Parameter zu erhöhen, nur um die Eignung für Studien zu erfüllen, sind nicht zulässig.

    • Leukozyten < 3,0 x 10 (exp. 9)/L
    • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10 (exp. 9)/L
    • Thrombozytenzahl < 100 x 10 (exp. 9)/L
    • Hämoglobin < 90 g/l
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder 3-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen oder dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie)
    • Kreatinin außerhalb der normalen Grenzen ODER, falls Kreatinin außerhalb der normalen Grenzen, eine Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung oder berechnet mit der Gleichung von Cockcroft und Gault (Cockcroft und Gault 1976).
16. Hat eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf die Studienbehandlungen (AZD9150 oder Durvalumab), zugewiesene Chemotherapeutika, ihre Verbindungen oder Mittel mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung (z. B. Antikörpertherapeutika) zurückzuführen sind
17. Leidet an einer Komorbidität, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht. Eine solche Komorbidität kann umfassen, ist aber nicht beschränkt auf unkontrollierte interkurrente Erkrankungen wie aktive Infektion, schwere aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme, dekompensierte Herzinsuffizienz, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, aktive Kardiomyopathie, instabile Angina pectoris , Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
18. Hat nach Einschätzung des Ermittlers Anzeichen schwerer oder unkontrollierter Krankheiten oder eine aktive Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem humanen Papillomavirus (HPV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und/oder dem Hepatitis-C-Virus ( HCV)].
19. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß örtlicher Praxis umfasste).
20. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten
21. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.