AZD9150 más durvalumab solo o en combinación con quimioterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados y en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión

Los sujetos son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.

1. Consentimiento informado firmado y fechado. Para la inclusión en la investigación farmacogenética opcional, los pacientes deben dar su consentimiento informado para el muestreo y los análisis genéticos.
2. ≥ 18 años de edad.
3. Una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
4. Esperanza de vida mínima de 12 semanas.
5. La Parte A del estudio incluirá pacientes que tengan confirmación histológica de una neoplasia maligna sólida [distinta del carcinoma hepatocelular (HCC)] que sea refractaria a la terapia estándar o para la cual no exista actualmente un régimen de atención estándar.
6. La Parte D del estudio incluirá pacientes con confirmación histológica de una neoplasia maligna sólida (que no sea HCC) que sean refractarios a la terapia estándar para los cuales actualmente no existe un régimen estándar de atención.
7. Dispuesto a someterse a una biopsia obligatoria en la selección y en el tratamiento. Parte A solamente: los 3 primeros sujetos de cada brazo están exentos de este requisito. Los pacientes en la Parte D están exentos de este requisito de biopsia.
8. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) que es adecuado para mediciones repetidas precisas.

9. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la proyección:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
10. Los pacientes masculinos deben ser esterilizados quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable (definido como métodos de barrera junto con espermicidas) durante la duración del estudio (desde el momento en que firman el consentimiento) y durante 20 semanas después de la última dosis de los tratamientos del estudio.

Criterio de exclusión

Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión.

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al personal de AstraZeneca y/o Sarah Cannon Development Innovations y/o al personal en el sitio del estudio).
2. Inscripción previa en el presente estudio.
3. Las preparaciones a base de hierbas no están permitidas durante todo el estudio. Estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (mahung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal, a menos que sean asintomáticos y no requieran esteroides durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
5. Con la excepción de la alopecia y la hemoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dL y < 10 mg/dL, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa Grado CTCAE > 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
6. Enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides.

7. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal concurrente para el cáncer.

   • Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal). La dosis de corticosteroides sistémicos no debe exceder los 10 mg de prednisona equivalente.
   • Los pacientes en la Parte A y la Parte D con cáncer de próstata tratado radicalmente pueden continuar con la terapia de privación de andrógenos (ADT).

8. Los pacientes deben haber completado cualquier tratamiento anterior relacionado con el cáncer antes de la inscripción. Deben observarse los siguientes intervalos entre el final del tratamiento previo y la primera dosis del fármaco del estudio:

   • Colocación de Port-a-cath: no se requiere espera
   • Procedimientos quirúrgicos menores (según lo definido por el Monitor Médico): 7 días postoperatorios
   • Cirugía mayor (según la definición del Monitor Médico): ≥4 semanas
   • Radioterapia: ≥4 semanas (los pacientes que reciben radiación paliativa para lesiones tumorales no diana no necesitan someterse a este período de lavado y pueden inscribirse de inmediato)
   • Quimioterapia: ≥ 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) desde la primera dosis del fármaco del estudio
   • Inmunoterapia y/o terapia contra el cáncer con agentes que incluyen mAbs ≥4 semanas

   • Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab Las siguientes son excepciones a este criterio:

     • Uso de corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos, inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyecciones intraarticulares)
     • Se permiten corticoides sistémicos a dosis fisiológicas inferiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente
     • Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
9. Para pacientes de la Parte A y la Parte D que han recibido más de 3 regímenes anteriores de quimioterapia citorreductora.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años, con la excepción de vitíligo, enfermedad de Graves y/o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
11. Tiene enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
12. Tiene antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
13. Ha sido sometido a un trasplante de órgano que requiere el uso de tratamiento inmunosupresor

14. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) de >450 mseg para hombres y >470 mseg para mujeres obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) tomados durante 5 minutos
    • Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de un ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, que en opinión del investigador hace que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
    • Cualquier medicación concomitante con riesgo conocido o posible de prolongar el intervalo QT.

15. Función inadecuada de órganos y médula demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio. No se permiten las transfusiones destinadas a elevar cualquier parámetro por debajo únicamente con la intención de cumplir con la elegibilidad del estudio.

    • Leucocitos <3,0 x 10(exp 9)/L
    • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 10(exp 9)/L
    • Recuento de plaquetas <100 x 10(exp 9)/L
    • Hemoglobina <90 g/L
    • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
    • Bilirrubina total >1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o 3 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada)
    • Creatinina fuera de los límites normales O, si la creatinina está fuera de los límites normales, un aclaramiento de creatinina <60 ml/min (medido mediante la recolección de orina de 24 horas o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault (Cockcroft y Gault 1976).
16. Tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a los tratamientos del estudio (AZD9150 o durvalumab), agentes de quimioterapia asignados, sus compuestos o agentes de composición química o biológica similar (p. ej., terapias con anticuerpos)
17. Sufre de una comorbilidad que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico, hace que el paciente no sea apto para participar en el estudio. Dicha comorbilidad puede incluir, entre otras, enfermedades intercurrentes no controladas, como infección activa, úlcera péptica activa grave o gastritis, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, miocardiopatía activa, angina de pecho inestable , arritmia cardíaca, hipertensión no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
18. A juicio del investigador, tiene evidencia de enfermedades graves o no controladas, o tiene una infección viral activa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis B (VHB) y/o virus de la hepatitis C ( VHC)].
19. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y las pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
20. Ha recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.