AZD9150 Plus Durvalumab da solo o in combinazione con chemioterapia in pazienti con tumori solidi avanzati e in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione

I soggetti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione.

1. Consenso informato firmato e datato. Per l'inclusione nella ricerca farmacogenetica facoltativa, i pazienti devono fornire il consenso informato per il campionamento genetico e le analisi.
2. ≥ 18 anni di età.
3. Un punteggio sullo stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita minima di 12 settimane
5. La Parte A dello studio includerà pazienti con conferma istologica di un tumore maligno solido [diverso dal carcinoma epatocellulare (HCC)] refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste attualmente uno standard di regime di cura.
6. La parte D dello studio includerà pazienti con conferma istologica di un tumore maligno solido (diverso dall'HCC) che sono refrattari alla terapia standard per i quali non esiste attualmente uno standard di regime di cura.
7. Disponibilità a sottoporsi a biopsia obbligatoria allo screening e al trattamento. Solo parte A: i primi 3 soggetti di ogni braccio sono esenti da tale obbligo. I pazienti nella Parte D sono esentati da questo requisito di biopsia.
8. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) che è adatto per misurazioni ripetute accurate.

9. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri alla proiezione:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.
10. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (definito come metodi di barriera in combinazione con spermicidi) per la durata dello studio (dal momento in cui firmano il consenso) e per 20 settimane dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio.

Criteri di esclusione

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto.

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica al personale di AstraZeneca e/o Sarah Cannon Development Innovations e/o al personale presso il sito dello studio).
2. Precedente iscrizione al presente studio.
3. I preparati a base di erbe non sono ammessi durante lo studio. Questi farmaci a base di erbe includono ma non sono limitati a erba di San Giovanni, kava, efedra (mahung), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che non siano asintomatici e non richiedano steroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. Ad eccezione dell'alopecia e dell'emoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dL e < 10 mg/dL, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia Grado CTCAE > 1 al momento dell'inizio del trattamento in studio.
6. Malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o una precedente storia di ILD/polmonite che richiede un trattamento con steroidi.

7. Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica o ormonale concomitante per il cancro.

   • L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (per es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. La dose di corticosteroidi sistemici non deve superare i 10 mg di prednisone equivalente.
   • I pazienti nella Parte A e nella Parte D con cancro alla prostata trattato radicalmente possono continuare la terapia di deprivazione androgenica (ADT).

8. I pazienti devono aver completato qualsiasi precedente trattamento correlato al cancro prima dell'arruolamento. Devono essere osservati i seguenti intervalli tra la fine del trattamento precedente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   • Posizionamento port-a-cath: non è richiesta alcuna attesa
   • Interventi chirurgici minori (come definiti dal Medical Monitor): 7 giorni postoperatori
   • Chirurgia maggiore (come definita dal Medical Monitor): ≥4 settimane
   • Radioterapia: ≥4 settimane (i pazienti che ricevono radiazioni palliative per lesioni tumorali non target non devono essere sottoposti a questo periodo di washout e possono essere arruolati immediatamente)
   • Chemioterapia: ≥ 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
   • Immunoterapia e/o terapia antitumorale con agenti inclusi mAb ≥4 settimane

   • Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

     • Uso di corticosteroidi intranasali, inalatori, topici, iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezioni intrarticolari)
     • Sono consentiti corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche inferiori a 10 mg/die di prednisone o equivalenti
     • Sono consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
9. Per i pazienti della Parte A e della Parte D che hanno ricevuto più di 3 precedenti regimi di chemioterapia citoriduttiva.
10. Ha una malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni con l'eccezione di vitiligine, morbo di Graves e/o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico
11. Ha una malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa)
12. Ha una storia di immunodeficienza primaria
13. Ha subito un trapianto di organi che richiede l'uso di un trattamento immunosoppressivo

14. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) di >450 msec per i maschi e >470 msec per le femmine ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) eseguiti in 5 minuti
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia di un ECG a riposo, ad es.
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età
    • Qualsiasi farmaco concomitante con rischio noto o possibile di prolungare l'intervallo QT.

15. Funzione inadeguata degli organi e del midollo come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio. Non sono consentite trasfusioni intese ad elevare i parametri inferiori al solo scopo di soddisfare l'idoneità allo studio.

    • Leucociti <3,0 x 10(exp 9)/L
    • Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 10 (exp 9)/L
    • Conta piastrinica <100 x 10(exp 9)/L
    • Emoglobina <90 g/L
    • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o 3 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche o sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata)
    • Creatinina al di fuori dei limiti normali OPPURE, se la creatinina è al di fuori dei limiti normali, una clearance della creatinina <60 ml/min (misurata mediante la raccolta delle urine delle 24 ore o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault (Cockcroft e Gault 1976).
16. Ha una storia di reazioni allergiche attribuite ai trattamenti in studio (AZD9150 o durvalumab), agenti chemioterapici assegnati, loro composti o agenti di composizione chimica o biologica simile (ad es.
17. Soffre di una comorbidità che, a parere dell'investigatore o del monitor medico, rende il paziente inadatto alla partecipazione allo studio. Tale comorbilità può includere, ma non è limitata a, malattie intercorrenti non controllate come infezione attiva, grave ulcera peptica attiva o gastrite, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, cardiomiopatia attiva, angina pectoris instabile , aritmia cardiaca, ipertensione incontrollata o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
18. A giudizio dello Sperimentatore, presenta segni di malattie gravi o incontrollate o presenta un'infezione virale attiva del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), del virus del papilloma umano (HPV), del virus dell'epatite B (HBV) e/o del virus dell'epatite C ( HIV)].
19. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale).
20. - Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
21. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.