AZD9150 Mais Durvalumabe Sozinho ou em Combinação com Quimioterapia em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados e em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

Critério de inclusão

Os indivíduos são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os seguintes critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão se aplicarem.

1. Consentimento informado assinado e datado. Para inclusão na pesquisa farmacogenética opcional, os pacientes devem fornecer consentimento informado para a amostragem e análises genéticas.
2. ≥ 18 anos de idade.
3. Uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida mínima de 12 semanas
5. A parte A do estudo incluirá pacientes com confirmação histológica de uma malignidade sólida [exceto Carcinoma Hepatocelular (HCC)] refratária à terapia padrão ou para a qual não existe atualmente nenhum regime padrão de tratamento.
6. A parte D do estudo incluirá pacientes com confirmação histológica de uma malignidade sólida (exceto HCC) que são refratários à terapia padrão para os quais não existe atualmente nenhum regime padrão de tratamento.
7. Disposto a se submeter à biópsia obrigatória na triagem e no tratamento. Apenas parte A: os primeiros 3 indivíduos em cada braço estão isentos deste requisito. Os pacientes na Parte D estão isentos deste requisito de biópsia.
8. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) adequado para medições repetidas precisas.

9. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
   • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
10. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método aceitável de contracepção (definido como métodos de barreira em conjunto com espermicidas) durante o estudo (a partir do momento em que assinarem o consentimento) e por 20 semanas após a última dose dos tratamentos do estudo.

Critério de exclusão

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido.

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe da AstraZeneca e/ou Sarah Cannon Development Innovations e/ou equipe no local do estudo).
2. Inscrição prévia no presente estudo.
3. Preparações à base de ervas não são permitidas durante o estudo. Esses medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, kava, ephedra (mahung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. Os pacientes devem parar de usar medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que sejam assintomáticas e não requeiram esteróides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
5. Com exceção de alopecia e hemoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dL e < 10 mg/dL, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior Grau CTCAE > 1 no momento do início do tratamento do estudo.
6. Doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou história prévia de DPI/pneumonite que requeira tratamento com esteroides.

7. Pacientes recebendo quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica ou hormonal concomitante para o câncer.

   • O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável. A dose de corticosteróides sistêmicos não deve exceder 10 mg de prednisona equivalente.
   • Pacientes na Parte A e Parte D com câncer de próstata tratado radicalmente podem continuar a terapia de privação de andrógenos (ADT).

8. Os pacientes devem ter concluído quaisquer tratamentos anteriores relacionados ao câncer antes da inscrição. Os seguintes intervalos entre o final do tratamento anterior e a primeira dose do medicamento em estudo devem ser observados:

   • Colocação de Port-a-cath: não é necessário esperar
   • Pequenos procedimentos cirúrgicos (conforme definido pelo Monitor Médico): 7 dias de pós-operatório
   • Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo Monitor Médico): ≥4 semanas
   • Radioterapia: ≥4 semanas (pacientes que recebem radiação paliativa para lesões tumorais não-alvo não precisam ser submetidos a esse período de washout e podem ser inscritos imediatamente)
   • Quimioterapia: ≥ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) desde a primeira dose do medicamento em estudo
   • Imunoterapia e/ou terapia anticancerígena com agentes incluindo mAbs ≥4 semanas

   • Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe Os seguintes são exceções a este critério:

     • Uso de corticosteroides tópicos intranasais, inalatórios, injeções locais de esteroides (por exemplo, injeções intra-articulares)
     • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas abaixo de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos
     • Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos
9. Para pacientes da Parte A e Parte D que receberam mais de 3 regimes de quimioterapia citorredutora anteriores.
10. Tem doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos, com exceção de vitiligo, doença de Graves e/ou psoríase que não requer tratamento sistêmico
11. Tem doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
12. Tem história de imunodeficiência primária
13. Foi submetido a um transplante de órgão que requer o uso de tratamento imunossupressor

14. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) calculado usando a fórmula de Fridericia (QTcF) de >450 ms para homens e >470 ms para mulheres obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) feitos em 5 minutos
    • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia de um ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, que na opinião do investigador torna o paciente inadequado para participação no estudo
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos de idade
    • Qualquer medicação concomitante com risco conhecido ou possível de prolongar o intervalo QT.

15. Função inadequada de órgão e medula, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais. Não são permitidas transfusões destinadas a elevar quaisquer parâmetros abaixo apenas com a intenção de atender à elegibilidade do estudo.

    • Leucócitos <3,0 x 10 (exp 9)/L
    • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 10 (exp 9)/L
    • Contagem de plaquetas <100 x 10(exp 9)/L
    • Hemoglobina <90 g/L
    • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
    • Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou 3 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas ou Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada)
    • Creatinina fora dos limites normais OU, se a creatinina estiver fora dos limites normais, uma depuração de creatinina <60 mL/min (medida pela coleta de urina de 24 horas ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault (Cockcroft e Gault 1976).
16. Tem um histórico de reações alérgicas atribuídas aos tratamentos do estudo (AZD9150 ou durvalumabe), agentes quimioterápicos designados, seus compostos ou agentes de composição química ou biológica semelhante (por exemplo, terapia de anticorpos)
17. Sofre de uma comorbidade que, na opinião do investigador ou do monitor médico, torna o paciente inadequado para participar do estudo. Tal comorbidade pode incluir, mas não está limitada a, doença intercorrente descontrolada, como infecção ativa, úlcera péptica ativa grave ou gastrite, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, cardiomiopatia ativa, angina pectoris instável , arritmia cardíaca, hipertensão não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão aos requisitos do estudo.
18. Conforme julgado pelo Investigador, tem qualquer evidência de doenças graves ou não controladas, ou tem uma infecção viral ativa do vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus do papiloma humano (HPV), vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C ( VHC)].
19. Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que incluiu história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local).
20. Recebeu uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
21. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.