Intercostobrachialis idegkímélő a műtét utáni fájdalom csökkentésére (INSPIRE)
Intercostobrachialis idegkímélő mellrák-sebészetben a tartós műtét utáni fájdalom csökkentésére – egy nemzetközi randomizált, kontrollált vizsgálat
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Egy 2016-os szisztematikus áttekintés, amely 30 megfigyelési vizsgálatot tartalmazott (n = 19 813 beteg), kiváló minőségű bizonyítékot talált arra vonatkozóan, hogy az axilláris nyirokcsomók disszekciója (ALND) a PPSP 21%-os abszolút kockázatának növekedésével jár (95% CI = 13% és 29% között). Az emlőrák számos esetben a műtét axilláris megközelítést foglal magában; azonban az előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy az intercostobrachialis idegek (ICBN) megőrzése csökkentheti a PPSP előfordulását a hónalj clearance után. Egy 2014-es szisztematikus áttekintés 3 kisméretű, egyközpontú, randomizált kontrollált vizsgálatot (RCT) talált, amelyekben összesen 309 beteg vett részt, és feltárták az ICBN megőrzésének és az emlőrák műtétek során történő feláldozásának hatását. Ez az áttekintés megállapította, hogy az ICBN felosztása az érzékszervi hiányosságok nagyobb kockázatával járt együtt, és hogy az idegmegőrző technikák 5 perccel növelték a medián működési időt. A meglévő bizonyítékok korlátai miatt a klinikai gyakorlati irányelvek jelenleg nem adnak ajánlást arra vonatkozóan, hogy az ICBN-t meg kell-e őrizni a hónalj nyirokcsomó-disszekciója során. Nagy, végleges vizsgálatra van szükség annak megállapítására, hogy az idegmegőrző technikák hatékonyak-e a PPSP csökkentésében emlőrák-műtét után. ALND. Ha az axilláris disszekció minden látszólagos hatása az ICBN megőrzésének hiányával jár, a PPSP arányának abszolút csökkenése jelentős lenne. Ezenkívül az idegek kímélése nem igényel speciális felszerelést, ami arra utal, hogy a méretezhetőség nagyon kivitelezhető.
Ezen túlmenően jelentős bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az idegi károsodás következtében fellépő ideggyulladás perifériás és centrális elváltozásokhoz vezet, amelyek perifériás és centrális szenzibilizációként írhatók le, és PPSP-hez vezetnek. Ennek megfelelően a kísérleti program részeként egy biomarker-alvizsgálatot fogunk végezni. A neuropátiás fájdalom kialakulásával korreláló biomarkerek azonosítása megkönnyítheti a PPSP kialakulásának kockázatának kitett egyének azonosítását korai stádiumban. Az INSPIRE vizsgálat fontos lehetőséget kínál a betegek idegsérülés előtti és utáni összehasonlítására, hogy tovább tárjuk a tartós fájdalom és a citokin biomarkerek közötti összefüggést. Az eredmények javítani fogják a PPSP mechanikus megértését.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Kanada, L8V 1C3
- Toborzás
- Juravinski Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- Susan Reid, MD
- Telefonszám: 73188 905-521-2100
- E-mail: reid@mcmaster.ca
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Kísérleti tanulmány
Bevételi kritériumok:
- 18 éves és idősebb nők.
- Ismert vagy feltételezett invazív emlőrák.
- Tervezett ALND (nem őrszem nyirokcsomó biopszia) akár önmagában, akár tervezett mastectomiával vagy emlőmegtartó műtéttel.
- Az ICBN megőrizhető (az OR-ban megerősítve)
- Az eredménymérők elvégzéséhez szükséges kognitív képesség és nyelvi készségek.
- Tájékozott hozzájárulás megadása.
Kizárási kritériumok:
A betegnek krónikus fájdalma van vagy krónikus fájdalom szindrómája van, amelyre napi gyógyszeres kezelést kapott (pl. opioid, görcsoldó, görcsoldó, antidepresszáns, gyulladáscsökkentő) vagy rutinszerű fájdalomcsillapító (pl. idegblokkok) az elmúlt 3 hónapban.
Megjegyzés: A krónikus fájdalom ismert krónikus fájdalommal járó rendellenességre utal (pl. posztherpetikus neuralgia, komplex regionális fájdalom szindróma, fibromyalgia, diabéteszes neuropátia, stroke utáni fájdalom stb.). A „krónikus fájdalom szindróma” diagnózisát fájdalomcsillapítók és beavatkozások vázolják fel. A fájdalomcsillapítót a betegnek kell használnia a fájdalom kezelésére. Ahhoz, hogy egy fájdalomcsillapító beavatkozás rutinszerűnek minősüljön, az előírt gyakorisággal kell beadni az elmúlt három hónapban (pl. az a beteg, aki havonta egyszer idegblokkolást kapott, az elmúlt három hónapban három idegblokkot kapott).
- A páciens anamnézisében az ipszilaterális oldalon ALND-t fejeztek be.
- Kimutatható metasztatikus betegség a kezdeti diagnózis idején.
- Tervezett kétoldalú ALND.
- Válltrauma vagy patológia a kórtörténetben, amely ugyanazon az oldalon van, mint a mellrák.
- Az ICBN megőrzése a kezelő sebész megítélése szerint nem lehetséges (az OR-ben megerősítve).
- Várható problémák azzal kapcsolatban, hogy a páciens nyomon követésre rendelkezésre áll.
- Bebörtönzés.
- A páciens egy versengő vizsgálatba van vagy kerülhet.
- Egyéb indok a beteg kizárására, a megadottak szerint.
Biomarker részvizsgálati jogosultság:
Minden jogosult beteget, aki beleegyezik az INSPIRE-vizsgálatban való részvételbe, felkérjük, hogy vegyen részt a biomarker-alvizsgálatban. Azok a résztvevők, akik megtagadják a biomarker-alvizsgálatban való részvételt, továbbra is részt vesznek az INSPIRE-próbában. Az INSPIRE-próba kísérleti szakaszában megerősítjük, hogy képesek vagyunk vérmintát venni és elemezni az INSPIRE résztvevők ≥ 90%-ától.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: MEGELŐZÉS
- Kiosztás: VÉLETLENSZERŰSÍTETT
- Beavatkozó modell: PÁRHUZAMOS
- Maszkolás: EGYETLEN
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: Beavatkozás – ICBN megőrzés
Az ICBN megőrzési technikára véletlenszerűen kiválasztott résztvevőknél a sebészek hónalj disszekciót végeznek, melynek során a második ICBN, amely éppen alacsonyabb, mint a hónalj véna, megmarad.
|
Az ICBN megőrzési technikára véletlenszerűen kiválasztott résztvevőknél a sebészek hónalj disszekciót végeznek, melynek során a második ICBN, amely éppen alacsonyabb, mint a hónalj véna, megmarad. A sebészeket felkérik, hogy jelezzék, hogy az ICBN ideg teljesen, részben megmaradt-e vagy feláldozott. A vizsgálat minden résztvevője érzéstelenítő kezelésben részesül a kezelőorvos döntése szerint, amelyet dokumentálni kell. |
|
NINCS_BEAVATKOZÁS: Ellenőrzés - Szokásos gondozás
A szokásos sebészeti ellátási ágba beosztott résztvevők esetében a kezelő sebészek standard 1. és 2. szintű hónaljcsomó-disszekciót végeznek (az ICBN feláldozása), akár egyedül, akár mastectomiával vagy emlőmegtartó műtéttel.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Tartós műtét utáni fájdalom (PPSP)
Időkeret: 12 hónap
|
Műtét utáni időszak az Egészségügyi Világszervezet (WHO) meghatározása szerint. A WHO meghatározása 4 kritériumot ír elő a PPSP diagnózisához:
|
12 hónap
|
|
Közepestől súlyosig terjedő PPSP
Időkeret: 12 hónap
|
A PPSP súlyosságát a Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) elemével határozzuk meg, amely arra kéri a betegeket, hogy jelentsék az elmúlt 24 órában mért „átlagos” fájdalomintenzitásukat egy 0-s skálán (nincs fájdalom). 10-ig (maximális fájdalom). A BPI-SF pontozási rendszer szerint a mérsékelttől a súlyosig terjedő fájdalmat 10-ből 4-nél ≥4 értékben határozzuk meg. |
12 hónap
|
|
Biomarker-alvizsgálat: Citokinszintek és PPSP
Időkeret: 3 hét, 3 hónap
|
Meghatározzuk a korrelációt a pro-inflammatorikus citokin szint és a tartós fájdalom jelenléte és intenzitása között 3 héttel és 3 hónappal a műtét után
|
3 hét, 3 hónap
|
|
Biomarker-alvizsgálat: Citokinszintek műtét előtt és után
Időkeret: 3 hét
|
Meghatározzuk a vizsgálati beavatkozás hatását a citokinszintek változására (preoperatív és posztoperatív) azoknál a résztvevőknél, akik hozzájárultak az alvizsgálatban való részvételhez.
|
3 hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Működési idő
Időkeret: 12 hónap
|
A műtéti időt az első bemetszéstől a metszés lezárásáig mérjük.
|
12 hónap
|
|
Általános fizikai működés
Időkeret: 12 hónap
|
Short Form-36 Health Assessment Survey (SF-36) Fizikai összetevők összefoglaló pontszáma. A lehetséges pontszámok tartománya 0-tól (a lehető legrosszabb fizikai működés) 100-ig (a lehető legjobb fizikai működés) terjed. |
12 hónap
|
|
Általános mentális működés
Időkeret: 12 hónap
|
Short Form-36 Health Assessment Survey (SF-36) Mentális komponens összefoglaló pontszám. A lehetséges pontszámok tartománya 0-tól (a lehető legrosszabb mentális működés) 100-ig (a lehető legjobb mentális működés) terjed. |
12 hónap
|
|
Felső végtag-specifikus fizikai működés
Időkeret: 12 hónap
|
A gyors rokkantsági kar váll-kéz felmérése (Quick-DASH). Egy 11 tételből álló skála, amely a felső végtag bármely vagy többszörös mozgásszervi betegségében szenvedő emberek fizikai funkcióit méri. A pontszámok tartománya 0-tól (a lehető legrosszabb működés) 100-ig (a lehető legjobb működés) terjed. |
12 hónap
|
|
Vissza a munkába
Időkeret: 12 hónap
|
Dokumentálni fogjuk, hogy a műtét előtt foglalkoztatott résztvevők mikor térnek vissza dolgozni.
|
12 hónap
|
|
Mellékhatások
Időkeret: 12 hónap
|
Minden nemkívánatos eseményt dokumentálni kell a vizsgálatspecifikus esetjelentési űrlapokon.
Egy független orvosi monitor is felülvizsgál minden nemkívánatos eseményt, hogy megállapítsa a sebészeti kezeléssel való összefüggést.
|
12 hónap
|
|
Fájdalom interferencia
Időkeret: 12 hónap
|
A PROMIS PAININ18-as eleme azon betegek arányának meghatározására szolgál, akik a műtétet követő 12 hónapon keresztül kissé-nagyon erős fájdalominterferenciáról számoltak be. Ezt az elemet 0-tól (egyáltalán nem) 4-ig (nagyon) pontozzák, és 2-es (valamennyire) vagy magasabb határértéket fogunk használni egy esemény meghatározásához. |
12 hónap
|
|
Vényköteles opioidok használata
Időkeret: 12 hónap
|
Rögzítjük azon betegek arányát, akiknek opioidot írtak fel a műtét után 3, 6, 9 és 12 hónappal, beleértve a típust és az adagot is.
|
12 hónap
|
|
Visszatérés a háztartási tevékenységekhez
Időkeret: 12 hónap
|
Dokumentálni fogjuk, ha a résztvevők visszatérnek a szokásos háztartási tevékenységeikhez.
|
12 hónap
|
|
Térjen vissza a szabadidős tevékenységekhez
Időkeret: 12 hónap
|
Dokumentálni fogjuk, ha a résztvevők visszatérnek a szokásos szabadidős tevékenységeikhez.
|
12 hónap
|
|
Visszatérés a műtét előtti működéshez
Időkeret: 12 hónap
|
Dokumentálni fogjuk, ha a résztvevők elérik a műtét előtti funkciójuk 80%-át, 0%-tól (nincs funkció) 100%-ig (teljes műtét előtti funkció) százalékos skálán mérve.
|
12 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Susan Dr Reid, Hamilton Health Sciences - Juravinski Hospital
- Kutatásvezető: Jason Busse, McMaster Michael DeGroote Centre for National Pain Research and Care
- Kutatásvezető: Sheila Sprague, Mcmaster
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Ware J Jr, Kosinski M, Keller SD. A 12-Item Short-Form Health Survey: construction of scales and preliminary tests of reliability and validity. Med Care. 1996 Mar;34(3):220-33. doi: 10.1097/00005650-199603000-00003.
- Andersen KG, Kehlet H. Persistent pain after breast cancer treatment: a critical review of risk factors and strategies for prevention. J Pain. 2011 Jul;12(7):725-46. doi: 10.1016/j.jpain.2010.12.005. Epub 2011 Mar 24.
- Gureje O, Von Korff M, Simon GE, Gater R. Persistent pain and well-being: a World Health Organization Study in Primary Care. JAMA. 1998 Jul 8;280(2):147-51. doi: 10.1001/jama.280.2.147. Erratum In: JAMA 1998 Oct 7;280(13):1142.
- Wang L, Guyatt GH, Kennedy SA, Romerosa B, Kwon HY, Kaushal A, Chang Y, Craigie S, de Almeida CPB, Couban RJ, Parascandalo SR, Izhar Z, Reid S, Khan JS, McGillion M, Busse JW. Predictors of persistent pain after breast cancer surgery: a systematic review and meta-analysis of observational studies. CMAJ. 2016 Oct 4;188(14):E352-E361. doi: 10.1503/cmaj.151276. Epub 2016 Jul 11.
- Warrier S, Hwang S, Koh CE, Shepherd H, Mak C, Carmalt H, Solomon M. Preservation or division of the intercostobrachial nerve in axillary dissection for breast cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Breast. 2014 Aug;23(4):310-6. doi: 10.1016/j.breast.2014.01.014. Epub 2014 Feb 24.
- Gherghe M, Bordea C, Blidaru A. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) vs. axillary lymph node dissection (ALND) in the current surgical treatment of early stage breast cancer. J Med Life. 2015 Apr-Jun;8(2):176-80.
- Treede RD, Rief W, Barke A, Aziz Q, Bennett MI, Benoliel R, Cohen M, Evers S, Finnerup NB, First MB, Giamberardino MA, Kaasa S, Kosek E, Lavand'homme P, Nicholas M, Perrot S, Scholz J, Schug S, Smith BH, Svensson P, Vlaeyen JWS, Wang SJ. A classification of chronic pain for ICD-11. Pain. 2015 Jun;156(6):1003-1007. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000160. No abstract available.
- Tan G, Jensen MP, Thornby JI, Shanti BF. Validation of the Brief Pain Inventory for chronic nonmalignant pain. J Pain. 2004 Mar;5(2):133-7. doi: 10.1016/j.jpain.2003.12.005.
- Angst F, Aeschlimann A, Stucki G. Smallest detectable and minimal clinically important differences of rehabilitation intervention with their implications for required sample sizes using WOMAC and SF-36 quality of life measurement instruments in patients with osteoarthritis of the lower extremities. Arthritis Rheum. 2001 Aug;45(4):384-91. doi: 10.1002/1529-0131(200108)45:43.0.CO;2-0.
- Jenkinson C, Stewart-Brown S, Petersen S, Paice C. Assessment of the SF-36 version 2 in the United Kingdom. J Epidemiol Community Health. 1999 Jan;53(1):46-50. doi: 10.1136/jech.53.1.46.
- Busse JW, Bhandari M, Guyatt GH, Heels-Ansdell D, Mandel S, Sanders D, Schemitsch E, Swiontkowski M, Tornetta P 3rd, Wai E, Walter SD; SPRINT Investigators. Use of both Short Musculoskeletal Function Assessment questionnaire and Short Form-36 among tibial-fracture patients was redundant. J Clin Epidemiol. 2009 Nov;62(11):1210-7. doi: 10.1016/j.jclinepi.2009.01.014. Epub 2009 Apr 11.
- Mintken PE, Glynn P, Cleland JA. Psychometric properties of the shortened disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand Questionnaire (QuickDASH) and Numeric Pain Rating Scale in patients with shoulder pain. J Shoulder Elbow Surg. 2009 Nov-Dec;18(6):920-6. doi: 10.1016/j.jse.2008.12.015. Epub 2009 Mar 17.
- Trudel JG, Rivard M, Dobkin PL, Leclerc JM, Robaey P. Psychometric properties of the Health Utilities Index Mark 2 system in paediatric oncology patients. Qual Life Res. 1998 Jul;7(5):421-32. doi: 10.1023/a:1008857920624.
- Brodke DJ, Saltzman CL, Brodke DS. PROMIS for Orthopaedic Outcomes Measurement. J Am Acad Orthop Surg. 2016 Nov;24(11):744-749. doi: 10.5435/JAAOS-D-15-00404.
- Fries JF, Bruce B, Cella D. The promise of PROMIS: using item response theory to improve assessment of patient-reported outcomes. Clin Exp Rheumatol. 2005 Sep-Oct;23(5 Suppl 39):S53-7.
- Khan JS, Devereaux PJ, LeManach Y, Busse JW. Patient coping and expectations about recovery predict the development of chronic post-surgical pain after traumatic tibial fracture repair. Br J Anaesth. 2016 Sep;117(3):365-70. doi: 10.1093/bja/aew225.
- Reininga IH, Brouwer S, Dijkstra A, Busse JW, Ebrahim S, Wendt KW, El Moumni M. Measuring illness beliefs in patients with lower extremity injuries: reliability and validity of the Dutch version of the Somatic Pre-Occupation and Coping questionnaire (SPOC-NL). Injury. 2015 Feb;46(2):308-14. doi: 10.1016/j.injury.2014.08.042. Epub 2014 Sep 16.
- Busse JW, Bhandari M, Guyatt GH, Heels-Ansdell D, Kulkarni AV, Mandel S, Sanders D, Schemitsch E, Swiontkowski M, Tornetta P 3rd, Wai E, Walter SD; SPRINT Investigators & the Medically Unexplained Syndromes Study Group. Development and validation of an instrument to predict functional recovery in tibial fracture patients: the Somatic Pre-Occupation and Coping (SPOC) questionnaire. J Orthop Trauma. 2012 Jun;26(6):370-8. doi: 10.1097/BOT.0b013e31822421e2.
- Abdullah TI, Iddon J, Barr L, Baildam AD, Bundred NJ. Prospective randomized controlled trial of preservation of the intercostobrachial nerve during axillary node clearance for breast cancer. Br J Surg. 1998 Oct;85(10):1443-5. doi: 10.1046/j.1365-2168.1998.00843.x.
- Salmon RJ, Ansquer Y, Asselain B. Preservation versus section of intercostal-brachial nerve (IBN) in axillary dissection for breast cancer--a prospective randomized trial. Eur J Surg Oncol. 1998 Jun;24(3):158-61. doi: 10.1016/s0748-7983(98)92793-7.
- Torresan RZ, Cabello C, Conde DM, Brenelli HB. Impact of the preservation of the intercostobrachial nerve in axillary lymphadenectomy due to breast cancer. Breast J. 2003 Sep-Oct;9(5):389-92. doi: 10.1046/j.1524-4741.2003.09505.x.
- Sprague S, Leece P, Bhandari M, Tornetta P 3rd, Schemitsch E, Swiontkowski MF; S.P.R.I.N.T. Investigators. Limiting loss to follow-up in a multicenter randomized trial in orthopedic surgery. Control Clin Trials. 2003 Dec;24(6):719-25. doi: 10.1016/j.cct.2003.08.012.
- Madden K, Scott T, McKay P, Petrisor BA, Jeray KJ, Tanner SL, Bhandari M, Sprague S. Predicting and Preventing Loss to Follow-up of Adult Trauma Patients in Randomized Controlled Trials: An Example from the FLOW Trial. J Bone Joint Surg Am. 2017 Jul 5;99(13):1086-1092. doi: 10.2106/JBJS.16.00900.
- Zhang Y, Alyass A, Vanniyasingam T, Sadeghirad B, Florez ID, Pichika SC, Kennedy SA, Abdulkarimova U, Zhang Y, Iljon T, Morgano GP, Colunga Lozano LE, Aloweni FAB, Lopes LC, Yepes-Nunez JJ, Fei Y, Wang L, Kahale LA, Meyre D, Akl EA, Thabane L, Guyatt GH. A systematic survey of the methods literature on the reporting quality and optimal methods of handling participants with missing outcome data for continuous outcomes in randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 2017 Aug;88:67-80. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.016. Epub 2017 Jun 1.
Hasznos linkek
- Canadian Cancer Statistics
- Breast cancer facts and figures 2013-2014. Atlanta: American Cancer Society; 2013
- Visnjevac OM, B. Postmastectomy pain syndrome: an unrecognized annual billion dollar national financial burden. J Pain 2013;14
- K. M. Intercostobrachial syndrome after nerve-sparing axillary lymph node dissection. Eur J Cancer. 2014;50:S127.
- Busse JW, Bhandari M, Einhorn TA, Schemitsch E, Heckman JD, Tornetta P, 3rd, et al. Re-evaluation of low intensity pulsed ultrasound in treatment of tibial fractures (TRUST): randomized clinical trial. Bmj. 2016;355:i5351.
- Hamner J, Dewitt B. The Development of a Preference-based Scoring System for PROMIS (PROPr): A Technical Report v 1.1. [Internet] 2017;available from: http://janelhanmer.pitt.edu/documents/technicalreportv1.1.pdf (accessed August 29, 2017).
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)
Elsődleges befejezés (VÁRHATÓ)
A tanulmány befejezése (VÁRHATÓ)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (TÉNYLEGES)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- INSPIRE-001
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .