Vénás thromboembolia 1-es típusú myotonic dystrophiában (DM1-VTE)

A kutatók az 1-es típusú myotonic dystrophiában (DM1) szenvedő 1084 betegből álló kohorszban a vénás thromboembolia (VTE) 10%-os prevalenciáját és 7‰ éves incidenciáját azonosították, ami 10-szer magasabb, mint az általános populációban, és 3-szoros összehasonlításban. egyéb myopathiában szenvedő betegeknek.

A betegek klinikai megjelenése nagyon hasonló volt a véralvadásban, fibrinolízisben vagy ezek szabályozásában szerepet játszó faktorokat kódoló gének mutációi által okozott súlyos hiperkoagulációs állapotú betegeknél megfigyeltekhez, és gyakori halálokot jelentettek.

A nyomozó tudomása szerint a VTE és a DM1 közötti kapcsolatról a mai napig nem számoltak be, és egyetlen másik csapat sem kezdeményezett versengő projektet ebben a témában.

A kutatók azt feltételezik, hogy a VTE a DM1-ben összefüggésbe hozható egy hiperkoagulálható állapottal, amely a koagulációs folyamatok és a fibrinolízis tulajdonságai közötti egyensúlyhiányból ered. Mivel a patogén CTG ismétlődések expressziója a DM1-ben az RNS-funkció növekedési mechanizmusához vezet, a kutatók azt javasolják, hogy ezek a rendellenességek alternatív splicing hibás szabályozás és/vagy a koaguláció, fibrinolízis faktorok vagy egyéb, a szabályozásukban szerepet játszó tényezők abnormális génexpresszió következményei lehetnek. .

A kutatók egy jelölt génstratégiát alkalmaztak 33 gén splicing profiljának szűrésére, amelyek hemosztázis faktorokat kódolnak DM1 kontextusban. A vázizomból és szívből származó DM1 szövetminták expressziós nagyszabású adatkészleteinek felhasználásával a kutatók splicing hibákat azonosítottak a hemosztázisban szerepet játszó 4 génben, különösen a fibrinolitikus rendszerben érintett 3 génben: PLAT, PLAU és SERPINE1. Ezeket az előzetes elemzéseket azonban nem májmintákon végezték el, míg a hemosztázis faktorokat kódoló géneket szintetizálják és főként a májban fejezik ki. A máj és a monociták/megakarióták RNS-minták elemzése alapvető lépésnek tűnik.

A cél (i) a DM1-ben szenvedő betegek egy csoportjának hemosztatikus tulajdonságainak vizsgálata, akiknek személyes anamnézisében szerepel VTE, annak megállapítása érdekében, hogy a hiperkoagulálható állapot összefüggésbe hozható-e a DM1-gyel, és hogy összefüggésben lehet-e a VTE előfordulásával, és (ii) globális transzkriptomikus megközelítés végrehajtása masszív párhuzamos szekvenálás (RNAseq) alkalmazásával májon és monocitákon/megakariótákon. A DM1-es betegektől kapott RNS-minták segítenek azonosítani azokat a jelölt géneket, amelyek expressziója megváltozott, vagy alternatív splicing hibás szabályozással rendelkezik, amely a DM1-ben a VTE hátterében állhat.

A tanulmány két egymást kiegészítő részt fog tartalmazni VTE-vel rendelkező és nem VTE-vel rendelkező DM1-es betegeken, valamint egészséges önkénteseken: vérzéscsillapító tesztek, valamint májbiopsziákból és vérmonocita/megakariocita mintákból izolált RNS-minták transzkriptomikus elemzése. Három csapat vesz részt a vizsgálatban: 1. csoport (klinikai vizsgálat), 2. csoport (hematológia) és 3. csoport (transzkriptomikai elemzés).

A vérzéscsillapítási teszteket az 1. csoport végzi, a 2. csoport pedig elemzi (i) 100, az 1. csoport által a vizsgálóintézetbe bevont, 18 év feletti, genetikailag igazolt DM1-es betegnél, írásos beleegyezést követően, jelenlegi antitrombotikus kezelés nélkül, köztük 80 VTE-vel nem rendelkező és 20 VTE-vel rendelkező személy, valamint (ii) 30 egészséges önkéntes, koruk és nemük alapján. Az RNAseq-vizsgálatot (i) 3 DM1-es és 6 kontrollos beteg májszövetén, valamint (ii) 15 DM1-es beteg (7 VTE-vel és 8 VTE nélkül) és 15 kontrollcsoport véréből izolált monocitákon/megakariocitákon végezzük. tanulmány. A felvételi és kizárási kritériumok hasonlóak lesznek a hemosztázis-tulajdonságok vizsgálatába bevont betegekéhez.

A májszövetek már rendelkezésre állnak egy szövetbankban. A DM1-es betegekből és a kontrollokból az 1. csapat prospektívan gyűjt vért. A monocitákat és megakariocitákat a 2. csapat izolálja és tenyészti.

A 3. csapat a teljes RNS-t májmintákból, monocitákból és megakariocitákból vonja ki a Center National de Génotypage-ba RNS-szekvenálás céljából, és elvégzi az adatok elemzését és az újonnan azonosított jelöltek validálását.

A vizsgálat becsült időtartama 72 hónap, amely magában foglalja (i) 66 hónapot a betegek bevonására, véralvadási tesztekre és monociták/megakariociták izolálására, és (ii) 6 hónapot a fibrinolízis tesztekre, RNS extrakcióra és szekvenálásra, adatelemzésre és validálásra.

A kutatók úgy vélik, hogy a tanulmánynak fontos következményei lesznek a DM1-es betegek klinikai kezelésében. Speciális stratégiákat javasolnak a VTE megelőzésére, potenciálisan nagyobb javallatokkal a profilaktikus antikoaguláns kezelésekre, és hosszabb ideig tartanak a VTE első epizódja után.

Tekintettel a VTE-vel összefüggő magas mortalitásra és a tüdőembólia regiszterben való gyakori, hirtelen és nem hirtelen halálozási okának azonosítására a DM1-es betegeknél, ezeknek a kezelési stratégiáknak a módosítása fontos klinikai előnnyel járhat. A véralvadási és fibrinolízis tesztekkel végzett hemosztázis-rendellenességek vizsgálata hasznos lehet a DM1-es betegek kockázati rétegződésében, és célzott kezeléseket tehet lehetővé.