Veneuze trombo-embolie bij myotone dystrofie type 1 (DM1-VTE)

Onderzoekers hebben in het cohort van 1084 patiënten met myotone dystrofie type 1 (DM1) een prevalentie van 10% van veneuze trombo-embolie (VTE) en een jaarlijkse incidentie van 7‰ vastgesteld, wat 10 keer hoger is dan in de algemene bevolking en 3 keer vergeleken met voor patiënten met andere myopathieën.

De klinische presentaties van patiënten leken erg op die waargenomen bij patiënten met ernstige hypercoaguleerbare toestanden veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor factoren die betrokken zijn bij coagulatie, fibrinolyse of hun regulering, en vertegenwoordigden een frequente doodsoorzaak.

Voor zover Investigator weet, is deze associatie tussen VTE en DM1 tot op heden nooit gemeld en is er door geen enkel ander team een ​​concurrerend project over dit onderwerp gestart.

Onderzoekers veronderstellen dat VTE in DM1 mogelijk verband houdt met een toestand van hypercoagulatie als gevolg van een onbalans tussen stollingsprocessen en fibrinolyse-eigenschappen. Omdat de expressie van pathogene CTG-herhalingen in DM1 leidt tot een RNA gain-of-function-mechanisme, stellen onderzoekers dat deze afwijkingen het gevolg kunnen zijn van alternatieve splitsingsmisregulatie en/of abnormale genexpressie van stolling, fibrinolysefactoren of andere factoren die betrokken zijn bij hun regulatie. .

Onderzoekers pasten een kandidaatgenstrategie toe om splitsingsprofielen te screenen van 33 genen die coderen voor hemostasefactoren in een DM1-context. Met behulp van grootschalige datasets van DM1-weefselmonsters van skeletspieren en hart, identificeerden onderzoekers splitsingsdefecten in 4 genen die betrokken zijn bij hemostase, in het bijzonder 3 betrokken bij het fibrinolytische systeem: PLAT, PLAU en SERPINE1. Deze voorlopige analyses werden echter niet uitgevoerd op levermonsters, terwijl genen die coderen voor hemostasefactoren worden gesynthetiseerd en voornamelijk tot expressie worden gebracht in de lever. Analyse van RNA-monsters van lever en monocyten/megakaryoten blijkt een essentiële stap te zijn.

De doelstellingen zijn om (i) hemostatische eigenschappen te bestuderen van een cohort van patiënten met DM1 met en zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE, om te bepalen of een hypercoaguleerbare toestand geassocieerd kan zijn met DM1 en of het gecorreleerd kan zijn met het optreden van VTE, en (ii) om een ​​globale transcriptomische benadering uit te voeren met behulp van massieve parallelle sequencing (RNAseq) op lever en monocyten/megakaryoten. RNA-monsters verkregen van DM1-patiënten zullen helpen bij het identificeren van kandidaatgenen met gewijzigde expressie of alternatieve splitsingsmisregulatie die ten grondslag kunnen liggen aan VTE in DM1.

De studie omvat twee complementaire delen bij DM1-patiënten met en zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE en gezonde vrijwilligers: hemostasetesten en transcriptomische analyse van RNA-monsters geïsoleerd uit leverbiopten en bloedmonocyten/megacaryocytenmonsters. Er zullen drie teams bij de studie betrokken zijn: Team 1 (klinische studie), Team 2 (hematologie) en Team 3 (transcriptomische analyse).

Hemostasetests zullen worden uitgevoerd door team 1 en geanalyseerd door team 2 bij (i) 100 patiënten die prospectief zijn ingeschreven in de Investigator's Institution door team 1, ouder dan 18 jaar, met genetisch bewezen DM1, na schriftelijke geïnformeerde toestemming, zonder enige huidige antitrombotische behandeling, waaronder 80 zonder en 20 met persoonlijke voorgeschiedenis van VTE en (ii) 30 gezonde vrijwilligers die qua leeftijd en geslacht overeenkwamen. RNAseq zal worden uitgevoerd op (i) leverweefsel afkomstig van 3 patiënten met DM1 en 6 controles en (ii) monocyten/megacaryocyten geïsoleerd uit het bloed van 15 patiënten met DM1 (7 met en 8 zonder VTE) en 15 controles die prospectief zijn opgenomen in de studie. In- en uitsluitingscriteria zullen vergelijkbaar zijn met die van patiënten die zijn opgenomen in het onderzoek naar hemostase-eigenschappen.

Leverweefsels zijn al beschikbaar in een weefselbank. Bloed zal prospectief worden verzameld bij DM1-patiënten en controles door Team 1. Monocyten en megacaryocyten zullen worden geïsoleerd en gekweekt door Team 2.

Team 3 zal totaal RNA extraheren uit levermonsters, monocyten en megacaryocyten naar het Centre National de Génotypage voor RNA-sequencing en de analyse van de gegevens en de validatie van de nieuw geïdentificeerde kandidaten uitvoeren.

De geschatte duur van het onderzoek is 72 maanden, inclusief (i) 66 maanden voor patiëntinsluitingen, stollingstesten en monocyten/megacaryocytenisolaties, en (ii) 6 maanden voor fibrinolysetesten, RNA-extractie en sequencing, gegevensanalyse, validatie.

Onderzoekers geloven dat de studie belangrijke implicaties zal hebben voor de klinische behandeling van patiënten met DM1. Er zullen specifieke strategieën worden voorgesteld voor de preventie van VTE met potentieel grotere indicaties voor profylactische anticoagulantiabehandelingen en een langere duur na een eerste episode van VTE.

Met betrekking tot de hoge mortaliteit geassocieerd met VTE en de identificatie in het register van longembolie als een frequente doodsoorzaak, plotseling en niet-plotseling, bij DM1-patiënten, kan de aanpassing van deze behandelingsstrategieën worden geassocieerd met een belangrijk klinisch voordeel. van hemostaseafwijkingen door coagulatie- en fibrinolysetests zou nuttig kunnen zijn voor risicostratificatie bij patiënten met DM1 en zou gerichte behandelingen mogelijk kunnen maken.