Venøs tromboembolisme i myotonisk dystrofi type 1 (DM1-VTE)

Forskere har identificeret i kohorten på 1084 patienter med myotonisk dystrofi type 1 (DM1) en 10 % prævalens af venøs tromboembolisme (VTE) og en 7‰ årlig forekomst, hvilket er 10 gange højere end i den generelle befolkning og 3 gange sammenlignet til patienter med andre myopatier.

Patienternes kliniske præsentationer var meget lig dem, der blev observeret hos patienter med alvorlige hyperkoagulerbare tilstande forårsaget af mutationer i gener, der koder for faktorer involveret i koagulation, fibrinolyse eller deres regulering, og repræsenterede en hyppig dødsårsag.

Så vidt efterforskeren ved, er denne forbindelse mellem VTE og DM1 aldrig blevet rapporteret til dato, og intet konkurrerende projekt er blevet iværksat om dette emne af noget andet hold.

Efterforskere antager, at VTE i DM1 kan være relateret til en hyperkoagulerbar tilstand som følge af en ubalance mellem koagulationsprocesser og fibrinolyseegenskaber. Fordi ekspressionen af ​​patogene CTG-gentagelser i DM1 fører til en RNA gain-of-function mekanisme, foreslår efterforskere, at disse abnormiteter kan være konsekvensen af ​​alternativ splejsningsfejlregulering og/eller unormal genekspression af koagulation, fibrinolysefaktorer eller andre faktorer involveret i deres regulering .

Efterforskere anvendte en kandidatgenstrategi til at screene splejsningsprofiler af 33 gener, der koder for hæmostasefaktorer i en DM1-kontekst. Ved hjælp af ekspressionsdatasæt i stor skala af DM1-vævsprøver fra skeletmuskulatur og hjerte identificerede efterforskerne splejsningsdefekter i 4 gener involveret i hæmostase, især 3 involveret i det fibrinolytiske system: PLAT, PLAU og SERPINE1. Disse foreløbige analyser blev dog ikke udført på leverprøver, hvorimod gener, der koder for hæmostasefaktorer, syntetiseres og hovedsageligt udtrykkes i leveren. Analyse af lever og monocytter/megacaryoter RNA-prøver synes at være et væsentligt trin.

Formålet er at (i) undersøge hæmostatiske egenskaber hos en kohorte af patienter med DM1 med og uden personlig historie med VTE for at bestemme, om en hyperkoagulerbar tilstand kan være forbundet med DM1, og om den kan være korreleret til forekomsten af ​​VTE. og (ii) at udføre en global transkriptomisk tilgang ved anvendelse af massiv parallel sekventering (RNAseq) på lever og monocytter/megacaryoter. RNA-prøver opnået fra DM1-patienter vil hjælpe med at identificere kandidatgener med ændret ekspression eller alternativ splejsningsfejlregulering, der kan ligge til grund for VTE i DM1.

Undersøgelsen vil omfatte to komplementære dele i DM1-patienter med og uden personlig historie med VTE og raske frivillige: hæmostase-tests og transkriptomisk analyse på RNA-prøver isoleret fra leverbiopsier og blodmonocytter/megacaryocytprøver. Tre hold vil være involveret i undersøgelsen: Hold 1 (klinisk undersøgelse), Hold 2 (hæmatologi) og Hold 3 (transkriptomisk analyse).

Hæmostasetests vil blive udført af hold 1 og analyseret af hold 2 i (i) 100 patienter, der prospektivt er indskrevet i Investigator's Institution af hold 1, i alderen >18 år, med genetisk bevist DM1, efter at have givet skriftligt informeret samtykke, uden nogen aktuel antitrombotisk behandling, inklusive 80 uden og 20 med personlig historie af VTE og (ii) 30 raske frivillige matchede på alder og køn. RNAseq vil blive udført på (i) levervæv udstedt fra 3 patienter med DM1 og 6 kontroller og (ii) monocytter/megacaryocytter isoleret fra blodet fra 15 patienter med DM1 (7 med og 8 uden VTE) og 15 kontroller prospektivt indrulleret i undersøgelse. Inklusions- og eksklusionskriterier vil svare til dem for patienter, der er inkluderet i undersøgelsen af ​​hæmostaseegenskaber.

Levervæv er allerede tilgængeligt i en vævsbank. Blod vil blive opsamlet prospektivt i DM1-patienter og kontroller af hold 1. Monocytter og megakaryocytter vil blive isoleret og dyrket af hold 2.

Hold 3 vil udtrække total RNA fra leverprøver, monocytter og megakaryocytter til Centre National de Génotypage for RNA-sekventering og udføre analysen af ​​dataene og valideringen af ​​de nyligt identificerede kandidater.

Den estimerede undersøgelsesvarighed er 72 måneder, inklusive (i) 66 måneder for patientinklusioner, koagulationstests og monocytter/megacaryocytisoleringer og (ii) 6 måneder for fibrinolysetests, RNA-ekstraktion og -sekventering, dataanalyse, validering.

Forskere mener, at undersøgelsen vil have vigtige konsekvenser for den kliniske behandling af patienter med DM1. Der vil blive foreslået specifikke strategier til forebyggelse af VTE med potentielt større indikationer for profylaktiske antikoagulerende behandlinger og længere varighed efter en første episode af VTE.

Med hensyn til den høje dødelighed forbundet med VTE og identifikation i registret af lungeemboli som en hyppig dødsårsag, pludselig og ikke-pludselig, hos DM1-patienter, kan ændringen af ​​disse behandlingsstrategier være forbundet med en vigtig klinisk fordel. Identifikationen af hæmostaseabnormaliteter ved koagulations- og fibrinolysetests kunne være nyttige til risikostratificering hos patienter med DM1 og kunne tillade målrettede behandlinger.