Tromboembolismo venoso en la distrofia miotónica tipo 1 (DM1-VTE)

Los investigadores han identificado en la cohorte de 1084 pacientes que presentan distrofia miotónica tipo 1 (DM1) una prevalencia de tromboembolismo venoso (TEV) del 10% y una incidencia anual del 7‰, que es 10 veces mayor que en la población general y 3 veces en comparación a pacientes con otras miopatías.

Las presentaciones clínicas de los pacientes fueron muy similares a las observadas en pacientes con estados severos de hipercoagulabilidad causados ​​por mutaciones en genes que codifican factores involucrados en la coagulación, la fibrinólisis o su regulación y representaron una causa frecuente de muerte.

Según el conocimiento del investigador, esta asociación entre TEV y DM1 nunca se ha informado hasta la fecha y ningún otro equipo ha iniciado ningún proyecto competitivo sobre este tema.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el TEV en la DM1 puede estar relacionado con un estado de hipercoagulabilidad resultante de un desequilibrio entre los procesos de coagulación y las propiedades de fibrinólisis. Debido a que la expresión de repeticiones patogénicas de CTG en DM1 conduce a un mecanismo de ganancia de función del ARN, los investigadores proponen que estas anomalías pueden ser la consecuencia de una mala regulación del empalme alternativo y/o una expresión génica anormal de la coagulación, factores de fibrinolisis u otros factores involucrados en su regulación. .

Los investigadores aplicaron una estrategia de genes candidatos para seleccionar perfiles de empalme de 33 genes que codifican factores de hemostasia en un contexto de DM1. Utilizando conjuntos de datos de expresión a gran escala de muestras de tejido DM1 de músculo esquelético y corazón, los investigadores identificaron defectos de empalme en 4 genes implicados en la hemostasia, en particular 3 implicados en el sistema fibrinolítico: PLAT, PLAU y SERPINE1. Sin embargo, estos análisis preliminares no se realizaron en muestras de hígado, mientras que los genes que codifican los factores de hemostasia se sintetizan y se expresan principalmente en el hígado. El análisis de muestras de ARN de hígado y monocitos/megacariotes parece ser un paso esencial.

Los objetivos son (i) estudiar las propiedades hemostáticas de una cohorte de pacientes con DM1 con y sin antecedentes personales de TEV, para determinar si un estado de hipercoagulabilidad puede estar asociado con DM1 y si puede estar correlacionado con la aparición de TEV, y (ii) realizar un enfoque transcriptómico global usando secuenciación paralela masiva (RNAseq) en hígado y monocitos/megacariotas. Las muestras de ARN obtenidas de pacientes con DM1 ayudarán a identificar genes candidatos con expresión alterada o mala regulación de empalme alternativo que puede ser la base de TEV en DM1.

El estudio incluirá dos partes complementarias en pacientes con DM1 con y sin antecedentes personales de TEV y voluntarios sanos: pruebas de hemostasia y análisis transcriptómico en muestras de ARN aisladas de biopsias hepáticas y muestras de monocitos/megacariocitos en sangre. En el estudio participarán tres equipos: Equipo 1 (estudio clínico), Equipo 2 (hematología) y Equipo 3 (análisis transcriptómico).

Las pruebas de hemostasia serán realizadas por el Equipo 1 y analizadas por el Equipo 2 en (i) 100 pacientes inscritos prospectivamente en la Institución del Investigador por el Equipo 1, mayores de 18 años, con DM1 genéticamente probada, después de proporcionar un consentimiento informado por escrito, sin ningún tratamiento antitrombótico actual, incluidos 80 sin y 20 con antecedentes personales de TEV y (ii) 30 voluntarios sanos emparejados por edad y sexo. RNAseq se realizará en (i) tejido hepático emitido de 3 pacientes con DM1 y 6 controles y (ii) monocitos/megacariocitos aislados de la sangre de 15 pacientes con DM1 (7 con y 8 sin TEV) y 15 controles inscritos prospectivamente en el estudiar. Los criterios de inclusión y exclusión serán similares a los de los pacientes incluidos en el estudio de las propiedades de la hemostasia.

Los tejidos hepáticos ya están disponibles en un banco de tejidos. El Equipo 1 recolectará sangre prospectivamente en pacientes con DM1 y controles. El Equipo 2 aislará y cultivará monocitos y megacariocitos.

El Equipo 3 extraerá el ARN total de muestras de hígado, monocitos y megacariocitos al Centre National de Génotypage para la secuenciación del ARN y realizará el análisis de los datos y la validación de los candidatos recién identificados.

La duración estimada del estudio es de 72 meses, incluidos (i) 66 meses para inclusión de pacientes, pruebas de coagulación y aislamientos de monocitos/megacariocitos, y (ii) 6 meses para pruebas de fibrinólisis, extracción y secuenciación de ARN, análisis de datos, validación.

Los investigadores creen que el estudio tendrá implicaciones importantes para el manejo clínico de pacientes con DM1. Se propondrán estrategias específicas para la prevención de la TEV con indicaciones potencialmente mayores para los tratamientos anticoagulantes profilácticos y de mayor duración tras un primer episodio de TEV.

En cuanto a la alta mortalidad asociada a la ETV y la identificación en el registro de la embolia pulmonar como causa frecuente de muerte, súbita y no súbita, en pacientes con DM1, la modificación de estas estrategias de tratamiento puede estar asociada a un importante beneficio clínico. La identificación de las anomalías de la hemostasia mediante pruebas de coagulación y fibrinolisis podría ser útil para la estratificación del riesgo en pacientes con DM1 y podría permitir tratamientos dirigidos.