Venózní tromboembolismus u myotonické dystrofie typu 1 (DM1-VTE)

Výzkumníci identifikovali v kohortě 1084 pacientů s myotonickou dystrofií typu 1 (DM1) 10% prevalenci žilního tromboembolismu (VTE) a 7‰ roční incidenci, což je 10krát vyšší než v běžné populaci a 3krát ve srovnání pacientům s jinými myopatiemi.

Klinické projevy pacientů byly velmi podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s těžkými hyperkoagulačními stavy způsobenými mutacemi v genech kódujících faktory podílející se na koagulaci, fibrinolýze nebo jejich regulaci a představovaly častou příčinu úmrtí.

Pokud je zkoušejícímu známo, toto spojení mezi VTE a DM1 nebylo dosud nikdy hlášeno a žádný jiný tým na toto téma nezahájil žádný konkurenční projekt.

Vyšetřovatelé předpokládají, že VTE u DM1 může souviset s hyperkoagulačním stavem vyplývajícím z nerovnováhy mezi koagulačními procesy a vlastnostmi fibrinolýzy. Protože exprese patogenních CTG repetic v DM1 vede k mechanismu zesílení funkce RNA, výzkumníci předpokládají, že tyto abnormality mohou být důsledkem nesprávné regulace sestřihu a/nebo abnormální genové exprese koagulačních, fibrinolýzních faktorů nebo jiných faktorů zapojených do jejich regulace. .

Vyšetřovatelé aplikovali strategii kandidátních genů pro screening profilů sestřihu 33 genů kódujících hemostázové faktory v kontextu DM1. Pomocí rozsáhlých souborů dat exprese vzorků tkáně DM1 z kosterního svalu a srdce vyšetřovatelé identifikovali defekty sestřihu ve 4 genech zapojených do hemostázy, konkrétně ve 3 genech zapojených do fibrinolytického systému: PLAT, PLAU a SERPINE1. Tyto předběžné analýzy však nebyly provedeny na vzorcích jater, zatímco geny kódující faktory hemostázy jsou syntetizovány a exprimovány hlavně v játrech. Analýza vzorků RNA jater a monocytů/megakaryot se zdá být zásadním krokem.

Cílem je (i) studovat hemostatické vlastnosti kohorty pacientů s DM1 s osobní anamnézou VTE a bez ní, aby bylo možné určit, zda hyperkoagulační stav může souviset s DM1 a zda může souviset s výskytem VTE, a (ii) provést globální transkriptomický přístup pomocí masivního paralelního sekvenování (RNAseq) na játrech a monocytech/megakaryotech. Vzorky RNA získané od pacientů s DM1 pomohou identifikovat kandidátní geny se změněnou expresí nebo alternativní chybnou regulací sestřihu, které mohou být základem VTE u DM1.

Studie bude zahrnovat dvě komplementární části u pacientů s DM1 s osobní anamnézou VTE a bez ní a zdravých dobrovolníků: testy hemostázy a transkriptomickou analýzu vzorků RNA izolovaných z jaterních biopsií a vzorků krevních monocytů/megakaryocytů. Do studie budou zapojeny tři týmy: Tým 1 (klinická studie), tým 2 (hematologie) a tým 3 (transkriptomická analýza).

Testy hemostázy budou provedeny týmem 1 a analyzovány týmem 2 u (i) 100 pacientů prospektivně zařazených do výzkumného ústavu týmem 1, ve věku >18 let, s geneticky prokázaným DM1, po poskytnutí písemného informovaného souhlasu, bez jakékoli současné antitrombotické léčby, včetně 80 bez a 20 s osobní anamnézou VTE a (ii) 30 zdravých dobrovolníků odpovídajících věku a pohlaví. RNAseq bude proveden na (i) jaterní tkáni odebrané od 3 pacientů s DM1 a 6 kontrolám a (ii) monocytech/megakaryocytech izolovaných z krve 15 pacientů s DM1 (7 s a 8 bez VTE) a 15 kontrol prospektivně zařazených do studie. Kritéria pro zařazení a vyloučení budou podobná jako u pacientů zařazených do studie vlastností hemostázy.

Jaterní tkáně jsou již dostupné v tkáňové bance. Krev bude prospektivně odebírána pacientům s DM1 a kontrolám týmem 1. Tým 2 izoluje a kultivuje monocyty a megakaryocyty.

Tým 3 extrahuje celkovou RNA ze vzorků jater, monocytů a megakaryocytů do Centre National de Génotypage pro sekvenování RNA a provede analýzu dat a validaci nově identifikovaných kandidátů.

Odhadovaná délka studie je 72 měsíců, včetně (i) ​​66 měsíců pro inkluze pacientů, koagulační testy a izolace monocytů/megakaryocytů a (ii) 6 měsíců pro testy fibrinolýzy, extrakci a sekvenování RNA, analýzu dat, validaci.

Výzkumníci se domnívají, že studie bude mít důležité důsledky pro klinickou léčbu pacientů s DM1. Budou navrženy specifické strategie prevence VTE s potenciálně většími indikacemi pro profylaktickou antikoagulační léčbu a delším trváním po první epizodě VTE.

Vzhledem k vysoké mortalitě spojené s VTE a identifikaci plicní embolie v registru jako časté příčiny úmrtí, náhlého a nenáhlého, u pacientů s DM1, může být modifikace těchto léčebných strategií spojena s významným klinickým přínosem. hemostázových abnormalit koagulačními a fibrinolytickými testy by mohly být užitečné pro stratifikaci rizika u pacientů s DM1 a mohly by umožnit cílenou léčbu.