Venös tromboembolism vid myotonisk dystrofi typ 1 (DM1-VTE)

Utredare har identifierat i kohorten av 1084 patienter som uppvisar myotonisk dystrofi typ 1 (DM1) en 10 % förekomst av venös tromboembolism (VTE) och en 7‰ årlig incidens, vilket är 10 gånger högre än i den allmänna befolkningen och 3 gånger jämfört med till patienter med andra myopatier.

Patienternas kliniska presentationer var mycket lika de som observerades hos patienter med allvarliga hyperkoagulerbara tillstånd orsakade av mutationer i gener som kodar för faktorer som är involverade i koagulation, fibrinolys eller deras reglering och representerade en frekvent dödsorsak.

Såvitt utredaren vet har detta samband mellan VTE och DM1 aldrig rapporterats hittills och inget konkurrerande projekt har initierats i detta ämne av något annat team.

Utredare antar att VTE i DM1 kan vara relaterat till ett hyperkoagulerbart tillstånd som är ett resultat av en obalans mellan koagulationsprocesser och fibrinolysegenskaper. Eftersom uttrycket av patogena CTG-upprepningar i DM1 leder till en mekanism för RNA gain-of-function, föreslår utredare att dessa abnormiteter kan vara följden av alternativ splitsningsfelreglering och/eller onormalt genuttryck av koagulation, fibrinolysfaktorer eller andra faktorer som är involverade i deras reglering .

Utredarna tillämpade en kandidatgenstrategi för att screena splitsningsprofiler av 33 gener som kodar för hemostasfaktorer i ett DM1-sammanhang. Med hjälp av storskaliga uttrycksuppsättningar av DM1-vävnadsprover från skelettmuskulatur och hjärta, identifierade utredarna splitsningsdefekter i 4 gener involverade i hemostas, särskilt 3 involverade i det fibrinolytiska systemet: PLAT, PLAU och SERPINE1. Dessa preliminära analyser utfördes dock inte på leverprover, medan gener som kodar för hemostasfaktorer syntetiseras och uttrycks huvudsakligen i levern. Analys av lever och monocyter/megakaryoter RNA-prover verkar vara ett viktigt steg.

Målen är att (i) studera hemostatiska egenskaper hos en kohort av patienter med DM1 med och utan personlig historia av VTE, för att avgöra om ett hyperkoagulerbart tillstånd kan vara associerat med DM1 och om det kan vara korrelerat till förekomsten av VTE, och (ii) att utföra ett globalt transkriptomiskt tillvägagångssätt med användning av massiv parallell sekvensering (RNAseq) på lever och monocyter/megakaryoter. RNA-prover erhållna från DM1-patienter kommer att hjälpa till att identifiera kandidatgener med förändrat uttryck eller alternativ splitsningsfelreglering som kan ligga bakom VTE i DM1.

Studien kommer att inkludera två kompletterande delar på DM1-patienter med och utan personlig historia av VTE och friska frivilliga: hemostasistester och transkriptomisk analys på RNA-prover isolerade från leverbiopsier och blodmonocyter/megakaryocytprover. Tre team kommer att vara involverade i studien: Team 1 (klinisk studie), Team 2 (hematologi) och Team 3 (transkriptomisk analys).

Hemostasistester kommer att utföras av Team 1 och analyseras av Team 2 i (i) 100 patienter som är prospektivt inskrivna i Investigator's Institution av Team 1, i åldern >18 år, med genetiskt bevisad DM1, efter att ha lämnat skriftligt informerat samtycke, utan någon aktuell antitrombotisk behandling, inklusive 80 utan och 20 med personlig historia av VTE och (ii) 30 friska frivilliga matchade på ålder och kön. RNAseq kommer att utföras på (i) levervävnad från 3 patienter med DM1 och 6 kontroller och (ii) monocyter/megakaryocyter isolerade från blodet från 15 patienter med DM1 (7 med och 8 utan VTE) och 15 kontroller som är prospektivt inskrivna i studie. Inklusions- och uteslutningskriterier kommer att likna de för patienter som ingick i studien av hemostasegenskaper.

Levervävnader finns redan i en vävnadsbank. Blod kommer prospektivt att samlas in i DM1-patienter och kontroller av Team 1. Monocyter och megakaryocyter kommer att isoleras och odlas av Team 2.

Team 3 kommer att extrahera totalt RNA från leverprover, monocyter och megakaryocyter till Centre National de Génotypage för RNA-sekvensering och utföra analys av data och validering av de nyligen identifierade kandidaterna.

Den beräknade studielängden är 72 månader, inklusive (i) 66 månader för patientinkludering, koagulationstester och isolering av monocyter/megakaryocyter, och (ii) 6 månader för fibrinolystest, RNA-extraktion och sekvensering, dataanalys, validering.

Utredarna tror att studien kommer att ha viktiga konsekvenser för den kliniska behandlingen av patienter med DM1. Specifika strategier kommer att föreslås för att förebygga VTE med potentiellt större indikationer för profylaktiska antikoagulantiabehandlingar och längre varaktighet efter en första episod av VTE.

När det gäller den höga dödligheten i samband med VTE och identifieringen i registret av lungemboli som en frekvent dödsorsak, plötslig och icke plötslig, hos DM1-patienter, kan modifieringen av dessa behandlingsstrategier vara förknippad med en viktig klinisk fördel. av hemostasavvikelser genom koagulations- och fibrinolystest kan vara användbara för riskstratifiering hos patienter med DM1 och kan tillåta riktade behandlingar.