Venøs tromboembolisme ved myotonisk dystrofi type 1 (DM1-VTE)

Undersøkere har identifisert i kohorten på 1084 pasienter som presenterer myotonisk dystrofi type 1 (DM1) en 10 % forekomst av venøs tromboembolisme (VTE) og en 7‰ årlig forekomst, som er 10 ganger høyere enn i den generelle befolkningen og 3 ganger sammenlignet. til pasienter med andre myopatier.

Pasientenes kliniske presentasjoner var svært like de som ble observert hos pasienter med alvorlige hyperkoagulerbare tilstander forårsaket av mutasjoner i gener som koder for faktorer involvert i koagulasjon, fibrinolyse eller deres regulering, og representerte en hyppig dødsårsak.

Så vidt etterforskeren kjenner til, har denne assosiasjonen mellom VTE og DM1 aldri blitt rapportert til dags dato, og ingen konkurrerende prosjekter har blitt satt i gang om dette emnet av noe annet team.

Etterforskere antar at VTE i DM1 kan være relatert til en hyperkoagulerbar tilstand som følge av en ubalanse mellom koagulasjonsprosesser og fibrinolyseegenskaper. Fordi ekspresjonen av patogene CTG-repetisjoner i DM1 fører til en RNA gain-of-function mekanisme, foreslår etterforskere at disse abnormitetene kan være konsekvensen av alternativ skjøtefeilregulering og/eller unormal genuttrykk av koagulasjon, fibrinolysefaktorer eller andre faktorer involvert i reguleringen av dem. .

Etterforskere brukte en kandidatgenstrategi for å screene skjøteprofiler av 33 gener som koder for hemostasefaktorer i en DM1-kontekst. Ved å bruke ekspresjonsdatasett i stor skala av DM1-vevsprøver fra skjelettmuskulatur og hjerte, identifiserte etterforskere skjøtefeil i 4 gener involvert i hemostase, spesielt 3 involvert i det fibrinolytiske systemet: PLAT, PLAU og SERPINE1. Disse foreløpige analysene ble imidlertid ikke utført på leverprøver, mens gener som koder for hemostasefaktorer er syntetisert og hovedsakelig uttrykt i leveren. Analyse av lever- og monocytter/megakaryoter RNA-prøver ser ut til å være et viktig trinn.

Målene er å (i) studere hemostatiske egenskaper til en kohort av pasienter med DM1 med og uten personlig historie med VTE, for å avgjøre om en hyperkoagulerbar tilstand kan være assosiert med DM1 og om den kan være korrelert til forekomsten av VTE, og (ii) å utføre en global transkriptomisk tilnærming ved bruk av massiv parallell sekvensering (RNAseq) på lever og monocytter/megakaryoter. RNA-prøver hentet fra DM1-pasienter vil bidra til å identifisere kandidatgener med endret uttrykk eller alternativ skjøtefeilregulering som kan ligge til grunn for VTE i DM1.

Studien vil inkludere to komplementære deler hos DM1-pasienter med og uten personlig historie med VTE og friske frivillige: hemostase-tester og transkriptomisk analyse på RNA-prøver isolert fra leverbiopsier og blodmonocytter/megakaryocytter-prøver. Tre team vil være involvert i studien: Team 1 (klinisk studie), Team 2 (hematologi) og Team 3 (transkriptomisk analyse).

Hemostase-tester vil bli utført av Team 1 og analysert av Team 2 i (i) 100 pasienter som er prospektivt registrert i Investigator's Institution av Team 1, i alderen >18 år, med genetisk bevist DM1, etter å ha gitt skriftlig informert samtykke, uten noen nåværende antitrombotisk behandling, inkludert 80 uten og 20 med personlig historie med VTE og (ii) 30 friske frivillige matchet på alder og kjønn. RNAseq vil bli utført på (i) levervev utstedt fra 3 pasienter med DM1 og 6 kontroller og (ii) monocytter/megakaryocytter isolert fra blodet til 15 pasienter med DM1 (7 med og 8 uten VTE) og 15 kontroller prospektivt registrert i studere. Inklusjons- og eksklusjonskriterier vil være lik kriteriene for pasienter inkludert i studien av hemostaseegenskaper.

Levervev er allerede tilgjengelig i en vevsbank. Blod vil bli samlet inn prospektivt i DM1-pasienter og kontroller av Team 1. Monocytter og megakaryocytter vil bli isolert og dyrket av Team 2.

Team 3 vil trekke ut totalt RNA fra leverprøver, monocytter og megakaryocytter til Centre National de Génotypage for RNA-sekvensering og utføre analysen av dataene og valideringen av de nylig identifiserte kandidatene.

Estimert studievarighet er 72 måneder, inkludert (i) 66 måneder for pasientinkluderinger, koagulasjonstester og isolering av monocytter/megakaryocytter, og (ii) 6 måneder for fibrinolysetester, RNA-ekstraksjon og sekvensering, dataanalyse, validering.

Etterforskere mener studien vil ha viktige implikasjoner for den kliniske behandlingen av pasienter med DM1. Spesifikke strategier vil bli foreslått for forebygging av VTE med potensielt større indikasjoner for profylaktiske antikoagulasjonsbehandlinger og lengre varighet etter en første episode av VTE.

Når det gjelder den høye dødeligheten assosiert med VTE og identifisering i registeret av lungeemboli som en hyppig dødsårsak, plutselig og ikke-plutselig, hos DM1-pasienter, kan modifikasjonen av disse behandlingsstrategiene være assosiert med en viktig klinisk fordel. av hemostaseavvik ved koagulasjons- og fibrinolysetester kan være nyttige for risikostratifisering hos pasienter med DM1 og kan tillate målrettede behandlinger.