Венозная тромбоэмболия при миотонической дистрофии 1 типа (DM1-VTE)

Исследователи выявили в когорте из 1084 пациентов с миотонической дистрофией 1-го типа (СД1) 10-процентную распространенность венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и 7‰ ежегодную заболеваемость, что в 10 раз выше, чем в общей популяции, и в 3 раза по сравнению с пациентам с другими миопатиями.

Клинические проявления пациентов были очень похожи на наблюдаемые у пациентов с тяжелыми гиперкоагуляционными состояниями, вызванными мутациями в генах, кодирующих факторы, участвующие в коагуляции, фибринолизе или их регуляции, и представляли собой частую причину смерти.

Насколько известно исследователю, об этой связи между VTE и DM1 до сих пор не сообщалось, и никакая другая команда не инициировала конкурирующий проект по этой теме.

Исследователи предполагают, что ВТЭ при СД1 может быть связана с состоянием гиперкоагуляции, возникающим в результате дисбаланса между процессами свертывания крови и свойствами фибринолиза. Поскольку экспрессия патогенных повторов CTG при СД1 приводит к механизму усиления функции РНК, исследователи предполагают, что эти аномалии могут быть следствием неправильной регуляции альтернативного сплайсинга и/или аномальной экспрессии генов факторов свертывания, фибринолиза или других факторов, участвующих в их регуляции. .

Исследователи применили стратегию генов-кандидатов для скрининга профилей сплайсинга 33 генов, кодирующих факторы гемостаза в контексте СД1. Используя крупномасштабные наборы данных экспрессии образцов тканей СД1 из скелетных мышц и сердца, исследователи выявили дефекты сплайсинга в 4 генах, участвующих в гемостазе, в частности, в 3, участвующих в фибринолитической системе: PLAT, PLAU и SERPINE1. Однако эти предварительные анализы не проводились на образцах печени, тогда как гены, кодирующие факторы гемостаза, синтезируются и в основном экспрессируются в печени. Анализ образцов РНК печени и моноцитов/мегакариот является важным шагом.

Задачи заключаются в том, чтобы (i) изучить гемостатические свойства когорты пациентов с СД 1 с ВТЭ в личном анамнезе и без него, чтобы определить, может ли состояние гиперкоагуляции быть связано с СД 1 и может ли оно коррелировать с возникновением ВТЭ, и (ii) осуществить глобальный транскриптомный подход с использованием массивного параллельного секвенирования (RNAseq) печени и моноцитов/мегакариот. Образцы РНК, полученные от пациентов с СД1, помогут идентифицировать гены-кандидаты с измененной экспрессией или неправильной регуляцией альтернативного сплайсинга, которые могут лежать в основе ВТЭ при СД1.

Исследование будет включать две взаимодополняющие части у пациентов с СД1 с ВТЭ в анамнезе и без нее и у здоровых добровольцев: тесты гемостаза и транскриптомный анализ образцов РНК, выделенных из биоптатов печени, и образцов моноцитов/мегакариоцитов крови. В исследовании примут участие три команды: Группа 1 (клиническое исследование), Группа 2 (гематология) и Группа 3 (транскриптомный анализ).

Тесты на гемостаз будут выполняться Командой 1 и анализироваться Командой 2 у (i) 100 пациентов, проспективно включенных в исследовательское учреждение Командой 1, в возрасте >18 лет, с генетически подтвержденным СД1, после предоставления письменного информированного согласия, без какого-либо текущего антитромботического лечения, в том числе 80 без и 20 с анамнезом ВТЭ и (ii) 30 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу. РНК-секвенирование будет выполняться на (i) ткани печени, полученной от 3 пациентов с СД1 и 6 контролей, и (ii) моноцитах/мегакариоцитах, выделенных из крови 15 пациентов с СД1 (7 с и 8 без ВТЭ) и 15 контролей, проспективно включенных в исследование. изучать. Критерии включения и исключения будут аналогичны критериям пациентов, включенных в исследование свойств гемостаза.

Ткани печени уже доступны в банке тканей. Группа 1 проспективно заберет кровь у пациентов с СД1 и контрольной группы. Группа 2 будет выделять и культивировать моноциты и мегакариоциты.

Группа 3 извлечет общую РНК из образцов печени, моноцитов и мегакариоцитов и отправит их в Национальный центр генотипирования для секвенирования РНК, а также проведет анализ данных и проверку новых идентифицированных кандидатов.

Предполагаемая продолжительность исследования составляет 72 месяца, включая (i) 66 месяцев для включения пациентов, тестов на коагуляцию и выделения моноцитов/мегакариоцитов и (ii) 6 месяцев для тестов на фибринолиз, выделение РНК и секвенирование, анализ данных, валидацию.

Исследователи считают, что исследование будет иметь важные последствия для клинического ведения пациентов с СД1. Будут предложены конкретные стратегии для профилактики ВТЭ с потенциально более широкими показаниями для профилактического лечения антикоагулянтами и большей продолжительностью после первого эпизода ВТЭ.

Учитывая высокую смертность, связанную с ВТЭ, и идентификацию в регистре легочной эмболии как частой причины смерти, внезапной и не внезапной, у больных СД1, модификация этих стратегий лечения может быть связана с важным клиническим преимуществом. выявления аномалий гемостаза с помощью тестов на коагуляцию и фибринолиз могут быть полезны для стратификации риска у пациентов с СД1 и могут позволить проводить целенаправленное лечение.