筋強直性ジストロフィー1型における静脈血栓塞栓症 (DM1-VTE)

研究者らは、筋強直性ジストロフィー 1 型 (DM1) を呈する 1084 人の患者のコホートで、静脈血栓塞栓症 (VTE) の有病率が 10%、年間発生率が 7‰ であることを特定しました。他のミオパシーの患者に。

患者の臨床症状は、凝固、線維素溶解、またはそれらの調節に関与する因子をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされた重度の凝固亢進状態の患者で観察されたものと非常に似ており、頻繁な死因を表しています。

治験責任医師の知る限り、VTE と DM1 の間のこの関連性はこれまで報告されておらず、他のチームによってこのトピックに関して開始された競合するプロジェクトはありません。

研究者らは、DM1 の VTE は、凝固プロセスと線溶特性の不均衡に起因する凝固亢進状態に関連している可能性があるという仮説を立てています。 DM1 における病原性 CTG リピートの発現は RNA 機能獲得メカニズムにつながるため、研究者らは、これらの異常は選択的スプライシングの誤制御および/または凝固、線溶因子、またはそれらの制御に関与するその他の因子の異常な遺伝子発現の結果である可能性があると提案しています。 .

研究者らは、候補遺伝子戦略を適用して、DM1 コンテキストで止血因子をコードする 33 の遺伝子のスプライシング プロファイルをスクリーニングしました。 研究者らは、骨格筋と心臓からの DM1 組織サンプルの発現大規模データセットを使用して、止血に関与する 4 つの遺伝子、特に線溶系に関与する 3 つの遺伝子、PLAT、PLAU、および SERPINE1 のスプライシング欠陥を特定しました。 しかし、止血因子をコードする遺伝子が合成され、主に肝臓で発現されるのに対し、これらの予備分析は肝臓サンプルでは実行されませんでした。 肝臓および単球/巨核球の RNA サンプルの分析は、不可欠なステップのようです。

目的は、（i）凝固亢進状態がDM1に関連するかどうか、およびVTEの発生と相関するかどうかを判断するために、VTEの個人歴のあるDM1患者とないDM1患者のコホートの止血特性を研究することです。 (ii) 肝臓および単球/巨核球に対して大規模並列シーケンシング (RNAseq) を使用してグローバルなトランスクリプトーム アプローチを実行します。 DM1 患者から得られた RNA サンプルは、DM1 の VTE の根底にある可能性のある発現の変化または選択的スプライシングの誤調節を伴う候補遺伝子の特定に役立ちます。

この研究には、VTEの既往歴のあるDM1患者とないDM1患者および健康なボランティアの2つの補完的な部分が含まれます。止血検査、および肝生検および血液単球/巨核球サンプルから分離されたRNAサンプルのトランスクリプトーム分析です。3つのチームが研究に関与します。チーム 1 (臨床研究)、チーム 2 (血液学)、チーム 3 (トランスクリプトーム解析)。

止血検査は、チーム 1 によって実施され、チーム 2 によって分析されます。 VTEの個人歴のある80人と20人の個人歴、および（ii）年齢と性別が一致した30人の健康なボランティアを含みます。 RNAseq は、(i) DM1 患者 3 例と対照 6 例から得られた肝臓組織、および (ii) DM1 患者 15 例 (VTE あり 7 例、VTE なし 8 例) の血液から分離された単球/巨核球、および将来的に登録された 15 例の対照に対して実施されます。勉強。 包含および除外基準は、止血特性の研究に含まれる患者のものと同様です。

肝臓組織は組織バンクですでに利用可能です。 血液は、チーム 1 によって DM1 患者およびコントロールで前向きに収集されます。単球および巨核球は、チーム 2 によって分離および培養されます。

チーム 3 は、肝臓サンプル、単球、巨核球から全 RNA を抽出し、RNA 配列決定のために Center National de Génotypage に送り、データの分析と新たに同定された候補の検証を行います。

推定試験期間は 72 か月で、これには (i) 患者の組み入れ、凝固検査、単球/巨核球の分離に 66 か月、(ii) 線維素溶解検査、RNA 抽出と配列決定、データ分析、検証に 6 か月がかかります。

研究者は、この研究が DM1 患者の臨床管理に重要な意味を持つと考えています。 VTEの予防のための特定の戦略が提案され、予防的抗凝固療法の適応がより大きくなり、VTEの最初のエピソード後の期間が長くなる可能性があります。

VTE に関連する高い死亡率と、DM1 患者における突然死および非突然死の頻繁な死因としての肺塞栓症のレジストリでの特定に関して、これらの治療戦略の修正は、重要な臨床的利益と関連している可能性があります。凝固および線溶検査による止血異常の診断は、DM1 患者のリスク層別化に役立ち、標的治療を可能にする可能性があります。