Thromboembolie veineuse dans la dystrophie myotonique de type 1 (DM1-VTE)

Les investigateurs ont identifié dans la cohorte de 1084 patients présentant une dystrophie myotonique de type 1 (DM1) une prévalence de 10% de thromboembolie veineuse (TEV) et une incidence annuelle de 7‰, soit 10 fois plus élevée que dans la population générale et 3 fois par rapport aux patients atteints d'autres myopathies.

Les présentations cliniques des patients étaient très similaires à celles observées chez les patients présentant des états d'hypercoagulabilité sévère causés par des mutations de gènes codant pour des facteurs impliqués dans la coagulation, la fibrinolyse ou leur régulation et représentaient une cause fréquente de décès.

A la connaissance de l'Investigateur, cette association entre VTE et DM1 n'a jamais été rapportée à ce jour et aucun projet concurrent n'a été initié sur ce sujet par une autre équipe.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que la TEV dans la DM1 pourrait être liée à un état d'hypercoagulabilité résultant d'un déséquilibre entre les processus de coagulation et les propriétés de fibrinolyse. Étant donné que l'expression de répétitions CTG pathogènes dans la DM1 conduit à un mécanisme de gain de fonction de l'ARN, les chercheurs proposent que ces anomalies puissent être la conséquence d'une mauvaise régulation de l'épissage alternatif et/ou d'une expression génique anormale de la coagulation, de facteurs de fibrinolyse ou d'autres facteurs impliqués dans leur régulation. .

Les chercheurs ont appliqué une stratégie de gène candidat pour cribler les profils d'épissage de 33 gènes codant pour des facteurs d'hémostase dans un contexte DM1. En utilisant des ensembles de données d'expression à grande échelle d'échantillons de tissus DM1 provenant du muscle squelettique et du cœur, les chercheurs ont identifié des défauts d'épissage dans 4 gènes impliqués dans l'hémostase, en particulier 3 impliqués dans le système fibrinolytique : PLAT, PLAU et SERPINE1. Ces analyses préliminaires n'ont cependant pas été réalisées sur des échantillons de foie alors que des gènes codant pour des facteurs d'hémostase sont synthétisés et majoritairement exprimés dans le foie. L'analyse des échantillons d'ARN du foie et des monocytes/mégacaryotes semble être une étape essentielle.

Les objectifs sont (i) d'étudier les propriétés hémostatiques d'une cohorte de patients atteints de DM1 avec et sans antécédent personnel de TEV, afin de déterminer si un état d'hypercoagulabilité peut être associé à la DM1 et s'il peut être corrélé à la survenue d'une TEV, et (ii) réaliser une approche transcriptomique globale par séquençage massif parallèle (RNAseq) sur foie et monocytes/mégacaryotes. Les échantillons d'ARN obtenus à partir de patients atteints de DM1 aideront à identifier les gènes candidats présentant une expression altérée ou une mauvaise régulation de l'épissage alternatif pouvant sous-tendre la TEV dans la DM1.

L'étude comprendra deux volets complémentaires chez des patients DM1 avec et sans antécédent personnel de TEV et des volontaires sains : des tests d'hémostase, et une analyse transcriptomique sur des échantillons d'ARN isolés de biopsies hépatiques et d'échantillons de monocytes/mégacaryocytes sanguins. Trois équipes seront impliquées dans l'étude : Equipe 1 (étude clinique), Equipe 2 (hématologie) et Equipe 3 (analyse transcriptomique).

Des tests d'hémostase seront effectués par l'équipe 1 et analysés par l'équipe 2 chez (i) 100 patients inscrits de manière prospective dans l'établissement de l'investigateur par l'équipe 1, âgés de plus de 18 ans, atteints de DM1 génétiquement prouvé, après avoir fourni un consentement éclairé écrit, sans aucun traitement antithrombotique en cours, dont 80 sans et 20 avec antécédent personnel de TEV et (ii) 30 volontaires sains appariés sur l'âge et le sexe. Le RNAseq sera réalisé sur (i) du tissu hépatique provenant de 3 patients atteints de DM1 et 6 témoins et (ii) des monocytes/mégacaryocytes isolés du sang de 15 patients atteints de DM1 (7 avec et 8 sans TEV) et 15 témoins inscrits prospectivement dans le étude. Les critères d'inclusion et d'exclusion seront similaires à ceux des patients inclus dans l'étude des propriétés hémostatiques.

Les tissus hépatiques sont déjà disponibles dans une banque de tissus. Le sang sera collecté de manière prospective chez les patients DM1 et les témoins par l'équipe 1. Les monocytes et les mégacaryocytes seront isolés et cultivés par l'équipe 2.

L'équipe 3 extraira l'ARN total d'échantillons de foie, de monocytes et de mégacaryocytes au Centre National de Génotypage pour le séquençage de l'ARN et effectuera l'analyse des données et la validation des candidats nouvellement identifiés.

La durée estimée de l'étude est de 72 mois, dont (i) 66 mois pour les inclusions de patients, les tests de coagulation et les isolements de monocytes/mégacaryocytes, et (ii) 6 mois pour les tests de fibrinolyse, l'extraction et le séquençage de l'ARN, l'analyse des données, la validation.

Les enquêteurs pensent que l'étude aura des implications importantes pour la gestion clinique des patients atteints de DM1. Des stratégies spécifiques seront proposées pour la prévention de la TEV avec des indications potentiellement plus larges pour les traitements anticoagulants prophylactiques et une durée plus longue après un premier épisode de TEV.

Compte tenu de la mortalité élevée associée à la TEV et de l'identification dans le registre de l'embolie pulmonaire comme cause fréquente de décès, soudain et non soudain, chez les patients DM1, la modification de ces stratégies de traitement peut être associée à un bénéfice clinique important. L'identification des anomalies de l'hémostase par les tests de coagulation et de fibrinolyse pourraient être utiles pour la stratification du risque chez les patients atteints de DM1 et pourraient permettre des traitements ciblés.