1 型强直性营养不良的静脉血栓栓塞 (DM1-VTE)

研究人员在 1084 名患有 1 型强直性肌营养不良症 (DM1) 的患者队列中发现，静脉血栓栓塞症 (VTE) 的患病率为 10%，年发病率为 7‰，比普通人群高 10 倍，相比普通人群高 3 倍对患有其他肌病的患者。

患者的临床表现与在凝血、纤维蛋白溶解或其调节相关的基因编码因子突变引起的严重高凝状态患者中观察到的非常相似，并且是常见的死亡原因。

据调查员所知，迄今为止从未报告过 VTE 和 DM1 之间的这种关联，并且任何其他团队都没有就此主题发起竞争项目。

研究人员假设 DM1 中的 VTE 可能与凝血过程和纤维蛋白溶解特性之间的不平衡导致的高凝状态有关。 由于 DM1 中致病性 CTG 重复的表达导致 RNA 功能获得机制，研究人员提出这些异常可能是可变剪接错误调节和/或凝血、纤维蛋白溶解因子或其他参与其调节的因素的异常基因表达的结果.

研究人员应用候选基因策略来筛选 DM1 背景下编码止血因子的 33 个基因的剪接概况。 使用来自骨骼肌和心脏的 DM1 组织样本的表达大规模数据集，研究人员确定了 4 个与止血有关的基因的剪接缺陷，特别是 3 个与纤维蛋白溶解系统有关的基因：PLAT、PLAU 和 SERPINE1。 然而，这些初步分析并未对肝脏样本进行，而编码止血因子的基因是合成的，主要在肝脏中表达。 肝脏和单核细胞/巨核细胞 RNA 样本的分析似乎是必不可少的一步。

目标是 (i) 研究一组有和没有 VTE 个人病史的 DM1 患者的止血特性，以确定高凝状态是否与 DM1 相关以及它是否与 VTE 的发生相关， (ii) 使用大规模平行测序 (RNAseq) 对肝脏和单核细胞/巨核细胞进行全局转录组学方法。 从 DM1 患者获得的 RNA 样本将有助于识别可能导致 DM1 静脉血栓栓塞症的表达改变或可变剪接失调的候选基因。

该研究将包括有和没有 VTE 个人病史的 DM1 患者和健康志愿者的两个互补部分：止血测试，以及对从肝活检和血液单核细胞/巨核细胞样本中分离的 RNA 样本进行转录组学分析。三个团队将参与该研究：第 1 队（临床研究）、第 2 队（血液学）和第 3 队（转录组学分析）。

止血测试将由第 1 队进行，并由第 2 队在 (i) 100 名患者中进行分析，这些患者由第 1 队前瞻性地纳入研究者机构，年龄 > 18 岁，经基因证实为 DM1，在提供书面知情同意后，目前没有任何抗血栓治疗，包括 80 名没有和 20 名有 VTE 个人病史和 (ii) 30 名年龄和性别相匹配的健康志愿者。 RNAseq 将在 (i) 来自 3 名 DM1 患者和 6 名对照者的肝组织和 (ii) 从 15 名 DM1 患者（7 名有 VTE，8 名没有 VTE）和 15 名前瞻性参加的对照者的血液中分离的单核细胞/巨核细胞进行 RNAseq学习。 纳入和排除标准将与止血特性研究中纳入的患者相似。

肝组织已经存在于组织库中。 第 1 队将在 DM1 患者和对照中前瞻性地采集血液。第 2 队将分离和培养单核细胞和巨核细胞。

Team 3 将从肝脏样本、单核细胞和巨核细胞中提取总 RNA 到 Centre National de Génotypage 进行 RNA 测序，并对数据进行分析并对新确定的候选者进行验证。

预计研究持续时间为 72 个月，包括 (i) 66 个月用于患者纳入、凝血试验和单核细胞/巨核细胞分离，以及 (ii) 6 个月用于纤维蛋白溶解试验、RNA 提取和测序、数据分析、验证。

研究人员认为，该研究将对 DM1 患者的临床管理产生重要影响。 将提出预防 VTE 的具体策略，在第一次 VTE 发作后，预防性抗凝治疗的适应症可能更大，持续时间更长。

关于与 VTE 相关的高死亡率以及肺栓塞登记中确定为 DM1 患者猝死和非猝死的常见原因，这些治疗策略的修改可能与重要的临床益处相关。鉴定通过凝血和纤维蛋白溶解试验确定止血异常可用于 DM1 患者的风险分层，并可进行有针对性的治疗。