Vemurafenib Plus Cobimetinib sugársebészeti beavatkozás után BRAF-mutáns melanoma agyi metasztázisban szenvedő betegeknél (RadioCoBRIM)

Bevételi kritériumok

• Aláírt, tájékozott beleegyezés
• ≥ 18 éves női és férfi betegek
• Szövettanilag igazolt áttétes melanoma (IV. stádium, AJCC stádium alapján), BRAF V600 mutációt hordoz

• SRS végrehajtása 14 ± 7 nappal a kiindulás előtt, harmonizált protokoll alapján olyan betegeknél, akiknél legalább egy mérhető koponyaűri céllézió van, amelyre a következő kritériumok teljesülnek:

  • Korábban nem kezelt (a korábban besugárzott területen lévő elváltozásokat nem szabad kiválasztani)
  • Legnagyobb átmérője ≥ 0,5, de ≤ 4 cm kontrasztanyagos MRI-vel és
  • ≤ 10 agyi metasztázis
• ECOG teljesítmény állapota 0-2
• Várható élettartam ≥ 12 hét

• Megfelelő csontvelő-funkció, amit a következők jeleznek:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/µL és
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Megfelelő veseműködés, amit a kreatinin ≤ 1,5 x ULN jelez
• Megfelelő májfunkció, amint azt a bilirubin < 1,5-szerese a normálérték felső határának, valamint az AST és az ALT < 3-szorosa a normálérték felső határának (dokumentált májmetasztázisok: AST és ALT < 5-szörös ULN) jelzi

• Megfelelő véralvadás a kiindulási vizit előtt 28 napon belül

  • Terápiás antikoaguláns kezelés nélküli betegek: INR vagy aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegek: stabil antikoaguláns kezelés és stabil INR
• Képes lenyelni a tablettákat

Kizárási kritériumok

• Tünetekkel járó agyi áttétek, amelyek azonnali helyi beavatkozást igényelnek, mint például idegsebészet vagy sugársebészet
• Leptomeningeális betegség (agyi áttétekkel is szinkronban)
• Előzetes BRAF- vagy MEK-gátlókkal végzett kezelés a kiindulási vizit előtt 12 héten belül (a metasztatikus melanoma korábbi terápiái, beleértve a kemo-, citokin-, immun-, biológiai és vakcinaterápiát, megengedettek) Legalább 6 hetes időszakot kell biztosítani az utolsó ipilimumab adag és a vizsgálati kezelések első beadása között. Az anti-programozott sejthalál (PD)-1 vagy anti-PD ligand 1 (PD-L1) előzetes kezelés megengedett.
• Korábbi teljes agy besugárzás (az agyi metasztázisok előzetes lokális kezelésében részesülő betegek jogosultak)
• A terápiás szteroidokat kapó betegek kortikoszteroidokkal nem stabilak 2 héttel az SRS előtt
• Aktív és ellenőrizetlen fertőzés

• Ismert HIV-fertőzés vagy aktív HBV- vagy HCV-fertőzés

  • Aktív HBV-fertőzés (krónikus és akut), amely pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt eredménye a szűréskor (múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzés, negatív HBsAg-teszt és pozitív teljes hepatitis B mag antitest teszt szűrés, jogosultak)
  • Aktív HCV fertőzés, pozitív HCV antitest teszt és pozitív HCV RNS teszt a szűréskor
• Intrakraniális sugárterápia az SRS-t megelőző 14 napon belül
• Extrakraniális sugárterápia a kiindulási vizit előtti utolsó 14 napon belül
• Kezelés erős CYP3A4/5 inhibitorokkal (pl. ketokonazol) és induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin). (görcsoldó levetiracetám megengedett; a betegnek stabilnak kell lennie a levetiracetám mellett 2 hétig)
• Megoldatlan toxicitás a National Cancer Institute Common Terminology Crite-ria for Adverse Events, 4.0 verzió (NCI v4.0) [NCI, 2009] 2. vagy magasabb fokozata a korábbi rákellenes kezeléshez képest, kivéve az alopeciát.
• Olyan állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják a gyógyszerek felszívódását (pl. colitis ulcerosa)

• Másodlagos MRI-vizsgálat képtelensége:

  • Fém,
  • Klausztrofóbia, ill
  • Gadolinium kontraszt allergia
• Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a helyileg gyógyítható rákos megbetegedéseket, amelyeket teljes remisszióig kezeltek, vagy kezeletlen I. stádiumú krónikus limfoid leukémiát.
• Nem hajlandó vagy nem képes megfelelni a tanulmányi és nyomon követési eljárásoknak
• A kobimetinib és a vemuraf-enib bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység

• A következő élelmiszerek/kiegészítők tilosak legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt és alatt:

  • orbáncfű vagy hiperforin (erős citokróm P450 CYP3A4 enziminduktor)
  • Grapefruitlé (erős citokróm P450 CYP3A4 enzim inhibitor)
• A pácienst egy másik intervenciós vizsgálatba vonják be
• Bármely vizsgálati vagy nem regisztrált készítmény használata az alaplátogatás előtti 4 héten belül

• Fogamzóképes korú nő, kivéve, ha megfelel az alábbi kritériumok legalább egyikének:

  • Menopauza utáni,
  • Sterilizáció,
  • A fogamzásgátlók következetes és helyes alkalmazása (Pearl Index < 1%),
  • szexuális absztinencia, ill
  • a partner vasectomiája
• Terhes vagy szoptató nők

• A kórelőzmény, kockázati tényező vagy retina patológia, amely növeli a retina véna elzáródásának (RVO) vagy a centrális savós retinopátia (CSR) kockázatát: a retina patológiájának bizonyítéka, amelyet az RVO vagy CSR kockázati tényezőjének tekintenek, vagy a kórtörténetben előfordult retinaleválás, központi savós chorioretinopathia vagy retinavénás trombózis. Az RVO kockázati tényezőit az alábbiakban soroljuk fel:

  • Nem kontrollált glaukóma 21 Hgmm feletti szemnyomással,
  • Szérum koleszterin ≥ 2. fokozat (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hipertrigliceridémia ≥ 2. fokozat (≥ 3,42 mmol/L), hiperglikémia (éhgyomri) ≥ 2. fokozat (≥ 8,9 mmol/L).

• Klinikailag jelentős szívműködési zavar a kórtörténetben, beleértve:

  • Miokardiális infarktus,
  • Súlyos/instabil angina pectoris,
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ 2),
  • cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az elmúlt 6 hónapban,
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy átlagos QTcF > 450 msec, vagy nem korrigálható elektrolit-rendellenességek,
  • Hipertónia > 2. fokozatú, nem szabályozható gyógyszerekkel
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, ill
  • Kontrollálatlan aritmiák