Vemurafenib plus cobimetinib na radiochirurgie bij patiënten met BRAF-mutant melanoom hersenmetastasen (RadioCoBRIM)

Inclusiecriteria

• Ondertekende geïnformeerde toestemming
• Vrouwelijke en mannelijke patiënten ≥ 18 jaar
• Histologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom (stadium IV, volgens AJCC-stadiëring), drager van BRAF V600-mutatie

• SRS uitgevoerd 14 ± 7 dagen vóór baseline met behulp van een geharmoniseerd protocol bij patiënten met ten minste één meetbare intracraniale doellaesie waarvoor aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Eerder onbehandeld (laesies in eerder bestraald gebied mogen niet worden geselecteerd)
  • Grootste diameter van ≥ 0,5 maar ≤ 4 cm zoals bepaald met contrastversterkte MRI en
  • ≤ 10 hersenmetastasen
• ECOG-prestatiestatus 0 - 2
• Levensverwachting ≥ 12 weken

• Adequate beenmergfunctie zoals aangegeven door het volgende:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL en
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Adequate nierfunctie, zoals aangegeven door creatinine ≤ 1,5 x ULN
• Adequate leverfunctie, zoals aangegeven door bilirubine < 1,5 x ULN en ASAT en ALAT < 3 x ULN (gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT < 5 x ULN)

• Adequate coagulatie binnen 28 dagen voorafgaand aan het baselinebezoek

  • Patiënten zonder therapeutische antistolling: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime en stabiele INR
• Pillen kunnen slikken

Uitsluitingscriteria

• Symptomatische hersenmetastasen die onmiddellijke lokale interventies vereisen, zoals neurochirurgie of radiochirurgie
• Leptomeningeale ziekte (ook synchroon met hersenmetastasen)
• Voorafgaande therapie met BRAF- of MEK-remmers binnen 12 weken voorafgaand aan het basisbezoek (eerdere therapieën voor gemetastaseerd melanoom, waaronder chemo-, cytokine-, immuno-, biologische en vaccintherapie zijn toegestaan) Een periode van ten minste 6 weken moet worden aangehouden waargenomen tussen de laatste dosis ipilimumab en de eerste toediening van de onderzoeksbehandelingen. Voorafgaande behandeling met anti-geprogrammeerde celdood (PD)-1 of anti-PD-ligand 1 (PD-L1) is toegestaan.
• Eerdere bestraling van de hele hersenen (Patiënten met eerdere lokale therapie van hersenmetastasen komen in aanmerking)
• Patiënten die therapeutische steroïden krijgen, zijn 2 weken vóór SRS niet stabiel op corticosteroïden
• Actieve en ongecontroleerde infectie

• Bekende HIV-infectie of actieve HBV- of HCV-infectie

  • Actieve HBV-infectie (chronisch en acuut), gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test bij screening (voorbije of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest bij screening, komen in aanmerking)
  • Actieve HCV-infectie, gedefinieerd als positieve HCV-antilichaamtest en positieve HCV-RNA-test bij screening
• Intracraniële radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan SRS
• Extracraniale radiotherapie in de laatste 14 dagen voorafgaand aan het baselinebezoek
• Behandeling met sterke CYP3A4/5-remmers (bijv. ketoconazol) en inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine). (anticonvulsivum levetiracetam is toegestaan; patiënt moet gedurende 2 weken stabiel zijn op levetiracetam)
• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Crite-ria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia.
• Omstandigheden die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren (bijv. colitis ulcerosa)

• Onvermogen om MRI te ondergaan secundair aan:

  • Metaal,
  • Claustrofobie, of
  • Gadolinium-contrastallergie
• Eerdere maligniteiten actief in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van lokaal geneesbare kankers die zijn behandeld tot volledige remissie of onbehandelde stadium I chronische lymfoïde leukemie.
• Het niet willen of kunnen volgen van studie- en vervolgprocedures
• Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van cobimetinib en vemuraf-enib

• De volgende voedingsmiddelen/supplementen zijn ten minste 7 dagen voor aanvang van en tijdens de studiebehandeling verboden:

  • sint-janskruid of hyperforine (krachtige cytochroom P450 CYP3A4-enzyminductor)
  • Grapefruitsap (krachtige cytochroom P450 CYP3A4-enzymremmer)
• Patiënt is opgenomen in een ander interventioneel onderzoek
• Gebruik van een onderzoeksproduct of niet-geregistreerd product binnen 4 weken voorafgaand aan het basisbezoek

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, behalve dat ze aan ten minste een van de volgende criteria voldoen:

  • Post-menopauze,
  • Sterilisatie,
  • Consequent en correct gebruik van voorbehoedsmiddelen (Pearl Index < 1%),
  • seksuele onthouding, of
  • vasectomie van de partner
• Zwangere of zogende vrouwen

• Geschiedenis, risicofactor of retinale pathologie die het risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR) verhoogt: bewijs van retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, of een voorgeschiedenis van netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie of retinale veneuze trombose. De risicofactoren voor RVO staan ​​hieronder vermeld:

  • Ongecontroleerd glaucoom met intraoculaire druk > 21 mm Hg,
  • Serumcholesterol ≥ Graad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hypertriglyceridemie ≥ graad 2 (≥ 3,42 mmol/l), hyperglykemie (nuchter) ≥ graad 2 (≥ 8,9 mmol/l).

• Geschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder:

  • Myocardinfarct,
  • Ernstige/instabiele angina pectoris,
  • Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA-stadium ≥ 2),
  • cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden,
  • Geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gemiddelde QTcF > 450 msec of oncorrigeerbare elektrolytafwijkingen,
  • Hypertensie > Graad 2 niet onder controle door medicijnen
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%, of
  • Ongecontroleerde aritmieën