Wemurafenib plus kobimetynib po radiochirurgii u pacjentów z przerzutami czerniaka z mutacją BRAF do mózgu (RadioCoBRIM)

Kryteria przyjęcia

• Podpisana świadoma zgoda
• Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku ≥ 18 lat
• Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami (stadium IV, według stopnia zaawansowania AJCC), niosący mutację BRAF V600

• Przeprowadzono SRS 14 ± 7 dni przed punktem wyjściowym, stosując zharmonizowany protokół u pacjentów z co najmniej jedną mierzalną docelową zmianą wewnątrzczaszkową, dla których spełnione są następujące kryteria:

  • Wcześniej nieleczone (nie należy wybierać zmian w obszarze wcześniej napromienianym)
  • Największa średnica ≥ 0,5, ale ≤ 4 cm, określona za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym i
  • ≤ 10 przerzutów do mózgu
• Stan wydajności ECOG 0 - 2
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Płytki krwi ≥ 100 000/µl i
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Odpowiednia czynność nerek, na co wskazuje stężenie kreatyniny ≤ 1,5 x GGN
• Właściwa czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny < 1,5 x GGN oraz AspAT i ALT < 3 x GGN (udokumentowane przerzuty do wątroby: AspAT i ALT < 5 x GGN)

• Odpowiednia koagulacja w ciągu 28 dni przed wizytą wyjściową

  • Pacjenci bez terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN
  • Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwkrzepliwego i stabilny INR
• Potrafi połykać tabletki

Kryteria wyłączenia

• Objawowe przerzuty do mózgu wymagające natychmiastowej interwencji miejscowej, takiej jak neurochirurgia lub radiochirurgia
• Choroba opon mózgowo-rdzeniowych (również synchroniczna z przerzutami do mózgu)
• Wcześniejsza terapia inhibitorami BRAF lub MEK w ciągu 12 tygodni przed wizytą wyjściową (dozwolone są wcześniejsze terapie czerniaka z przerzutami, w tym chemioterapia, cytokiny, immunoterapia, biologia i szczepionka). Okres co najmniej 6 tygodni musi być zaobserwowano między ostatnią dawką ipilimumabu a pierwszym podaniem badanych leków. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie anty-programowaną śmiercią komórki (PD)-1 lub ligandem anty-PD 1 (PD-L1).
• Wcześniejsze napromieniowanie całego mózgu (pacjenci z wcześniejszą miejscową terapią przerzutów do mózgu kwalifikują się)
• Pacjenci otrzymujący terapeutyczne steroidy nie są stabilni na kortykosteroidach 2 tygodnie przed SRS
• Aktywna i niekontrolowana infekcja

• Znane zakażenie wirusem HIV lub aktywne zakażenie HBV lub HCV

  • Czynne zakażenie HBV (przewlekłe i ostre), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego (zakażenie HBV w przeszłości lub ustąpiło, zdefiniowane jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatni całkowity wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B w badania przesiewowe, kwalifikują się)
  • Aktywna infekcja HCV, zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV i dodatni wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego
• Radioterapia wewnątrzczaszkowa w ciągu 14 dni przed SRS
• Radioterapia pozaczaszkowa w ciągu ostatnich 14 dni przed wizytą wyjściową
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazol) i induktory (np. fenytoina, karbamazepina). (levetiracetam przeciwdrgawkowy jest dozwolony; pacjent powinien być stabilny na lewetyracetamie przez 2 tygodnie)
• Nierozwiązana toksyczność wg Common Terminology Institute for Adverse Events, wersja 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Stopień 2 lub wyższy w stosunku do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia.
• Warunki, które będą znacząco zakłócać wchłanianie leków (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego)

• Niezdolność do poddania się MRI wtórna do:

  • Metal,
  • Klaustrofobia lub
  • Alergia na kontrast gadolinu
• Wcześniejsze nowotwory aktywne w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem miejscowo uleczalnych raków, które były leczone do całkowitej remisji lub nieleczonej przewlekłej białaczki limfatycznej w stadium I.
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą kobimetynibu i wemurafu-enibu

• Następujące pokarmy/suplementy są zabronione co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem i podczas leczenia w ramach badania:

  • Dziurawiec zwyczajny lub hiperforyna (silny induktor enzymu cytochromu P450 CYP3A4)
  • Sok grejpfrutowy (silny inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4)
• Pacjent jest włączony do innego badania interwencyjnego
• Stosowanie jakiegokolwiek badanego lub niezarejestrowanego produktu w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową

• Kobiety w wieku rozrodczym, z wyjątkiem tych, które spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

  • po menopauzie,
  • Sterylizacja,
  • Konsekwentne i prawidłowe stosowanie środków antykoncepcyjnych (Indeks Pearla < 1%),
  • abstynencja seksualna lub
  • wazektomia partnera
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Historia, czynnik ryzyka lub patologia siatkówki, która zwiększa ryzyko niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR): dowody na patologię siatkówki, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, lub odwarstwienie siatkówki w wywiadzie, środkowa surowica chorioretinopatia lub zakrzepica żył siatkówki. Czynniki ryzyka RVO są wymienione poniżej:

  • Niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg,
  • Cholesterol w surowicy ≥ 2. stopnia (≥ 7,75 mmol/l),
  • Hipertriglicerydemia ≥ stopnia 2 (≥ 3,42 mmol/l), hiperglikemia (na czczo) ≥ stopnia 2 (≥ 8,9 mmol/l).

• Historia klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca, w tym:

  • zawał mięśnia sercowego,
  • Ciężka/niestabilna dławica piersiowa,
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopień ≥ 2 wg NYHA),
  • incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy,
  • Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub średni odstęp QTcF > 450 ms lub nie dające się skorygować zaburzenia elektrolitowe,
  • Nadciśnienie tętnicze > stopnia 2. niekontrolowane lekami
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, lub
  • Niekontrolowane arytmie