Vemurafenibe mais Cobimetinibe após radiocirurgia em pacientes com metástases cerebrais de melanoma com mutação BRAF (RadioCoBRIM)

Critério de inclusão

• Consentimento informado assinado
• Pacientes do sexo feminino e masculino ≥ 18 anos de idade
• Melanoma metastático confirmado histologicamente (estágio IV, de acordo com o estadiamento AJCC), portador da mutação BRAF V600

• SRS realizada 14 ± 7 dias antes da linha de base usando um protocolo harmonizado em pacientes com pelo menos uma lesão alvo intracraniana mensurável para a qual os seguintes critérios são atendidos:

  • Não tratada previamente (Lesões em área previamente irradiada não devem ser selecionadas)
  • Maior diâmetro de ≥ 0,5 mas ≤ 4 cm, conforme determinado por ressonância magnética com contraste e
  • ≤ 10 metástases cerebrais
• Status de desempenho ECOG 0 - 2
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas

• Função adequada da medula óssea conforme indicado pelo seguinte:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL e
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Função renal adequada, indicada por creatinina ≤ 1,5 x LSN
• Função hepática adequada, indicada por bilirrubina < 1,5 x LSN e AST e ALT < 3 x LSN (metástases hepáticas documentadas: AST e ALT < 5 x LSN)

• Coagulação adequada dentro de 28 dias antes da visita inicial

  • Pacientes sem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN
  • Pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime de anticoagulação estável e INR estável
• Capaz de engolir comprimidos

Critério de exclusão

• Metástases cerebrais sintomáticas que requerem intervenções locais imediatas, como neurocirurgia ou radiocirurgia
• Doença leptomeníngea (também sincronizada com metástases cerebrais)
• Terapia anterior com inibidores de BRAF ou MEK dentro de 12 semanas antes da visita inicial (terapias anteriores para melanoma metastático, incluindo quimioterapia, citocina, imunoterapia, biológica e vacina-terapia serão permitidas) Um período de pelo menos 6 semanas deve ser observada entre a última dose de ipilimumabe e a primeira administração dos tratamentos do estudo. O tratamento prévio com anti-morte celular programada (PD)-1 ou ligante anti-PD 1 (PD-L1) é permitido.
• Irradiação anterior de todo o cérebro (pacientes com terapia local anterior de metástases cerebrais são elegíveis)
• Pacientes recebendo esteróides terapêuticos não são estáveis ​​em corticosteróides 2 semanas antes da SRS
• Infecção ativa e descontrolada

• Infecção por HIV conhecida ou infecção ativa por HBV ou HCV

  • Infecção ativa por VHB (crônica e aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo na triagem (infecção por VHB passada ou resolvida, definida como teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo núcleo de hepatite B total positivo em triagem, são elegíveis)
  • Infecção ativa por HCV, definida como teste positivo de anticorpo HCV e teste positivo de HCV RNA na triagem
• Radioterapia intracraniana nos 14 dias anteriores à SRS
• Radioterapia extracraniana nos últimos 14 dias antes da consulta inicial
• O tratamento com inibidores potentes do CYP3A4/5 (p. cetoconazol) e indutores (p. fenitoína, carbamazepina). (levetiracetam anticonvulsivante é permitido; o paciente deve ficar estável com levetiracetam por 2 semanas)
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Crite-ria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia.
• Condições que irão interferir significativamente com a absorção de drogas (ex. Colite ulcerosa)

• Incapacidade de se submeter a ressonância magnética secundária a:

  • Metal,
  • Claustrofobia ou
  • Alergia ao contraste de gadolínio
• Malignidades anteriores ativas nos últimos 3 anos, com exceção de cânceres localmente curáveis ​​que foram tratados para remissão completa ou leucemia linfoide crônica estágio I não tratada.
• Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de cobimetinibe e vemuraf-enibe

• Os seguintes alimentos/suplementos são proibidos pelo menos 7 dias antes do início e durante o tratamento do estudo:

  • Erva de São João ou hiperforina (potente indutor da enzima citocromo P450 CYP3A4)
  • Sumo de toranja (potente inibidor da enzima citocromo P450 CYP3A4)
• O paciente é incluído em outro estudo intervencionista
• Uso de qualquer produto experimental ou não registrado dentro de 4 semanas antes da visita inicial

• Mulher em idade reprodutiva, exceto se atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

  • pós-menopausa,
  • Esterilização,
  • Aplicação consistente e correta de contraceptivos (Índice de Pérola < 1%),
  • abstinência sexual ou
  • vasectomia do parceiro
• Mulheres grávidas ou lactantes

• História, fator de risco ou patologia retiniana que aumenta o risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR): evidência de patologia retiniana que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, ou história de descolamento da retina, descolamento seroso central coriorretinopatia ou trombose venosa retiniana. Os fatores de risco para RVO estão listados abaixo:

  • Glaucoma não controlado com pressões intraoculares > 21 mm Hg,
  • Colesterol sérico ≥ Grau 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hipertrigliceridemia ≥ Grau 2 (≥ 3,42 mmol/L), Hiperglicemia (jejum) ≥ Grau 2 (≥ 8,9 mmol/L).

• História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

  • Infarto do miocárdio,
  • Angina pectoris grave/instável,
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (estágio NYHA ≥ 2),
  • acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses,
  • História de síndrome do QT longo congênito ou QTcF médio > 450 ms ou anormalidades eletrolíticas incorrigíveis,
  • Hipertensão > Grau 2 não controlada por medicamentos
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, ou
  • Arritmias descontroladas