Vemurafenib plus cobimetinib après radiochirurgie chez des patients atteints de métastases cérébrales de mélanome avec mutation BRAF (RadioCoBRIM)

Critère d'intégration

• Consentement éclairé signé
• Patients féminins et masculins ≥ 18 ans
• Mélanome métastatique histologiquement confirmé (stade IV, selon le stade AJCC), porteur de la mutation BRAF V600

• Effectué SRS 14 ± 7 jours avant la ligne de base en utilisant un protocole harmonisé chez les patients présentant au moins une lésion cible intracrânienne mesurable pour laquelle les critères suivants sont remplis :

  • Précédemment non traité (les lésions dans la zone précédemment irradiée ne doivent pas être sélectionnées)
  • Diamètre le plus grand ≥ 0,5 mais ≤ 4 cm tel que déterminé par IRM à contraste amélioré et
  • ≤ 10 métastases cérébrales
• Statut de performance ECOG 0 - 2
• Espérance de vie ≥ 12 semaines

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par les éléments suivants :

  • NAN ≥ 1500/µL,
  • Plaquettes ≥ 100 000/µL et
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Fonction rénale adéquate, comme indiqué par la créatinine ≤ 1,5 x LSN
• Fonction hépatique adéquate, comme indiqué par la bilirubine < 1,5 x LSN et AST et ALT < 3 x LSN (métastases hépatiques documentées : AST et ALT < 5 x LSN)

• Coagulation adéquate dans les 28 jours précédant la visite de référence

  • Patients sans anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN
  • Patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime d'anticoagulation stable et INR stable
• Capable d'avaler des pilules

Critère d'exclusion

• Métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des interventions locales immédiates telles que la neurochirurgie ou la radiochirurgie
• Maladie leptoméningée (également synchrone avec les métastases cérébrales)
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de BRAF ou de MEK dans les 12 semaines précédant la visite de référence (les traitements antérieurs pour le mélanome métastatique, y compris la chimio-, la cytokine-, l'immunothérapie, la thérapie biologique et la vaccinothérapie seront autorisés) Une période d'au moins 6 semaines doit être observée entre la dernière dose d'ipilimumab et la première administration des traitements à l'étude. Un traitement préalable avec un anti-mort cellulaire programmée (PD)-1 ou un ligand anti-PD 1 (PD-L1) est autorisé.
• Radiothérapie antérieure du cerveau entier (les patients ayant déjà reçu un traitement local des métastases cérébrales sont éligibles)
• Les patients recevant des stéroïdes thérapeutiques ne sont pas stables sous corticostéroïdes 2 semaines avant la SRS
• Infection active et incontrôlée

• Infection connue par le VIH ou infection active par le VHB ou le VHC

  • Infection active par le VHB (chronique et aiguë), définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) lors du dépistage (infection par le VHB passée ou résolue, définie comme un test négatif de l'AgHBs et un test positif des anticorps totaux de l'hépatite B au moment du dépistage). dépistage, sont éligibles)
  • Infection active par le VHC, définie comme un test d'anticorps du VHC positif et un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage
• Radiothérapie intracrânienne dans les 14 jours précédant la SRS
• Radiothérapie extracrânienne au cours des 14 derniers jours précédant la visite de référence
• Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (par ex. kétoconazole) et des inducteurs (par ex. phénytoïne, carbamazépine). (le lévétiracétam anticonvulsivant est autorisé ; le patient doit être stable sous lévétiracétam pendant 2 semaines)
• Toxicité non résolue des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, sauf alopécie.
• Conditions qui interfèrent de manière significative avec l'absorption des médicaments (par ex. Colite ulcéreuse)

• Incapacité à subir une IRM secondaire à :

  • Métal,
  • Claustrophobie ou
  • Allergie au contraste de gadolinium
• Antécédents de tumeurs malignes actives au cours des 3 dernières années, à l'exception des cancers curables localement qui ont été traités jusqu'à la rémission complète ou de la leucémie lymphoïde chronique de stade I non traitée.
• Refus ou incapacité de se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• Hypersensibilité connue à l'un des excipients du cobimetinib et du vemuraf-enib

• Les aliments/suppléments suivants sont interdits au moins 7 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude :

  • millepertuis ou hyperforine (puissant inducteur enzymatique du cytochrome P450 CYP3A4)
  • Jus de pamplemousse (puissant inhibiteur de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4)
• Le patient est inclus dans un autre essai interventionnel
• Utilisation de tout produit expérimental ou non enregistré dans les 4 semaines précédant la visite de référence

• Femme en âge de procréer à l'exception qu'elle réponde à au moins un des critères suivants :

  • Post-ménopause,
  • Stérilisation,
  • Application constante et correcte des contraceptifs (indice de Pearl < 1 %),
  • l'abstinence sexuelle, ou
  • vasectomie du partenaire
• Femmes enceintes ou allaitantes

• Antécédents, facteur de risque ou pathologie rétinienne qui augmente le risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) : preuve d'une pathologie rétinienne considérée comme un facteur de risque d'OVR ou de CSR, ou antécédents de décollement de la rétine, séreuse centrale choriorétinopathie ou thrombose veineuse réti-nale. Les facteurs de risque d'OVR sont énumérés ci-dessous :

  • Glaucome non contrôlé avec pression intraoculaire > 21 mm Hg,
  • Cholestérol sérique ≥ Grade 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hypertriglycéridémie ≥ Grade 2 (≥ 3,42 mmol/L), Hyperglycémie (à jeun) ≥ Grade 2 (≥ 8,9 mmol/L).

• Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, notamment :

  • Infarctus du myocarde,
  • Angine de poitrine sévère/instable,
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (stade NYHA ≥ 2),
  • accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédents,
  • Antécédents de syndrome du QT long congénital ou QTcF moyen > 450 msec ou anomalies électrolytiques non corrigibles,
  • Hypertension > Grade 2 non contrôlée par des médicaments
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, ou
  • Arythmies incontrôlées