Vemurafenib plus Cobimetinib po radiochirurgii u pacientů s BRAF-mutantními metastázami melanomu v mozku (RadioCoBRIM)

Kritéria pro zařazení

• Podepsaný informovaný souhlas
• Ženy a muži ve věku ≥ 18 let
• Histologicky potvrzený metastatický melanom (stadium IV, podle stagingu AJCC), nesoucí mutaci BRAF V600

• Provedeno SRS 14 ± 7 dní před výchozím stavem pomocí harmonizovaného protokolu u pacientů s alespoň jednou měřitelnou intrakraniální cílovou lézí, pro kterou jsou splněna následující kritéria:

  • Dříve neléčené (léze v dříve ozařované oblasti by neměly být vybrány)
  • Největší průměr ≥ 0,5, ale ≤ 4 cm, jak je určeno pomocí MRI se zvýšeným kontrastem a
  • ≤ 10 mozkových metastáz
• Stav výkonu ECOG 0 - 2
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jak naznačuje následující:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Krevní destičky ≥ 100 000/µL a
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Adekvátní renální funkce, jak ukazuje kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Přiměřená jaterní funkce indikovaná bilirubinem < 1,5 x ULN a AST a ALT < 3 x ULN (dokumentované jaterní metastázy: AST a ALT < 5 x ULN)

• Adekvátní koagulace během 28 dnů před základní návštěvou

  • Pacienti bez terapeutické antikoagulace: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim a stabilní INR
• Schopný polykat pilulky

Kritéria vyloučení

• Symptomatické metastázy v mozku vyžadující okamžité lokální zásahy, jako je neurochirurgie nebo radiochirurgie
• Leptomeningeální onemocnění (také synchronní s metastázami v mozku)
• Předchozí léčba inhibitory BRAF nebo MEK během 12 týdnů před základní návštěvou (předchozí terapie metastazujícího melanomu včetně chemoterapie, cytokinové, imunoterapie, biologické terapie a terapie vakcínami budou povoleny) Musí být povoleno období alespoň 6 týdnů pozorováno mezi poslední dávkou ipilimumabu a prvním podáním studované léčby. Je povoleno předchozí ošetření anti-programovanou buněčnou smrtí (PD)-1 nebo anti-PD ligandem 1 (PD-L1).
• Předchozí ozáření celého mozku (vhodní jsou pacienti s předchozí lokální terapií mozkových metastáz)
• Pacienti užívající terapeutické steroidy nejsou stabilní na kortikosteroidech 2 týdny před SRS
• Aktivní a nekontrolovaná infekce

• Známá infekce HIV nebo aktivní infekce HBV nebo HCV

  • Aktivní infekce HBV (chronická a akutní), definovaná jako pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu (minulá nebo vyřešená infekce HBV, definovaná jako negativní test HBsAg a pozitivní test na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B při screening, jsou způsobilé)
  • Aktivní infekce HCV, definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV a pozitivní test HCV RNA při screeningu
• Intrakraniální radiační terapie během 14 dnů před SRS
• Extrakraniální radiační terapie během posledních 14 dnů před základní návštěvou
• Léčba silnými inhibitory CYP3A4/5 (např. ketokonazol) a induktory (např. fenytoin, karbamazepin). (je povolen antikonvulzivní levetiracetam; pacient by měl být na levetiracetamu stabilní po dobu 2 týdnů)
• Nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Crite-ria for Adverse Events, verze 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protirakovinné terapie, kromě alopecie.
• Stavy, které budou významně narušovat vstřebávání léků (např. ulcerózní kolitida)

• Neschopnost podstoupit MRI sekundární k:

  • Kov,
  • Klaustrofobie, popř
  • Alergie na kontrastní gadolinium
• Předchozí malignity aktivní během posledních 3 let, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly léčeny do úplné remise, nebo neléčené chronické lymfoidní leukémie stadia I.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat studijní a navazující postupy
• Známá hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku kobimetinibu a vemuraf-enibu

• Následující potraviny/doplňky jsou zakázány nejméně 7 dní před zahájením studie a během ní:

  • Třezalka tečkovaná nebo hyperforin (silný induktor enzymu cytochromu P450 CYP3A4)
  • Grapefruitová šťáva (silný inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4)
• Pacient je zařazen do jiné intervenční studie
• Použití jakéhokoli zkoušeného nebo neregistrovaného přípravku během 4 týdnů před základní návštěvou

• Žena v plodném věku s výjimkou, že splňují alespoň jedno z následujících kritérií:

  • po menopauze,
  • Sterilizace,
  • Důsledné a správné používání antikoncepce (Pearl Index < 1 %),
  • sexuální abstinence, popř
  • vasektomie partnera
• Těhotné nebo kojící ženy

• Anamnéza, rizikový faktor nebo retinální patologie, která zvyšuje riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR): důkaz retinální patologie, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, nebo anamnéza odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatie nebo trombóza retinálních žil. Rizikové faktory pro RVO jsou uvedeny níže:

  • nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem > 21 mm Hg,
  • Sérový cholesterol ≥ 2. stupně (≥ 7,75 mmol/l),
  • Hypertriglyceridémie ≥ 2. stupně (≥ 3,42 mmol/l), hyperglykémie (nalačno) ≥ 2. stupně (≥ 8,9 mmol/l).

• Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce včetně:

  • Infarkt myokardu,
  • Těžká/nestabilní angina pectoris,
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (stadium NYHA ≥ 2),
  • cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během předchozích 6 měsíců,
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu v anamnéze nebo střední hodnota QTcF > 450 ms nebo neopravitelné abnormality elektrolytů,
  • Hypertenze > 2. stupně nekontrolovaná léky
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, popř
  • Nekontrolované arytmie