Vemurafenib Plus Cobimetinib efter strålekirurgi hos patienter med BRAF-mutant melanom hjernemetastaser (RadioCoBRIM)

Inklusionskriterier

• Underskrevet informeret samtykke
• Kvindelige og mandlige patienter ≥ 18 år
• Histologisk bekræftet metastatisk melanom (stadium IV, pr. AJCC-stadie), bærende BRAF V600-mutation

• Udført SRS 14 ±7 dage før baseline ved hjælp af en harmoniseret protokol hos patienter med mindst én målelig intrakraniel mållæsion, for hvilke følgende kriterier er opfyldt:

  • Tidligere ubehandlet (læsioner i tidligere bestrålet område bør ikke vælges)
  • Største diameter på ≥ 0,5 men ≤ 4 cm som bestemt ved kontrastforstærket MR og
  • ≤ 10 hjernemetastaser
• ECOG ydeevne status 0 - 2
• Forventet levetid ≥ 12 uger

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som angivet af følgende:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Blodplader ≥ 100.000/µL og
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Tilstrækkelig nyrefunktion, som angivet ved kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Tilstrækkelig leverfunktion, som angivet ved bilirubin < 1,5 x ULN og AST og ALT < 3 x ULN (dokumenterede levermetastaser: AST og ALT < 5 x ULN)

• Tilstrækkelig koagulation inden for 28 dage før baseline besøg

  • Patienter uden terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulationsregime og stabilt INR
• Kan sluge piller

Eksklusionskriterier

• Symptomatiske hjernemetastaser, der kræver øjeblikkelige lokale indgreb såsom neurokirurgi eller radiokirurgi
• Leptomeningeal sygdom (også synkront med hjernemetastaser)
• Forudgående behandling med BRAF- eller MEK-hæmmere inden for 12 uger før baseline-besøget (tidligere behandlinger for metastatisk melanom inklusive kemo-, cytokin-, immun-, biologisk og vaccine-terapi vil være tilladt) En periode på mindst 6 uger skal observeret mellem den sidste dosis af ipilimumab og den første administration af undersøgelsesbehandlingerne. Forudgående behandling med anti-programmeret celledød (PD)-1 eller anti-PD ligand 1 (PD-L1) er tilladt.
• Tidligere helhjernebestråling (patienter med tidligere lokal terapi af hjernemetastaser er kvalificerede)
• Patienter, der får terapeutiske steroider, er ikke stabile på kortikosteroider 2 uger før SRS
• Aktiv og ukontrolleret infektion

• Kendt HIV-infektion eller aktiv HBV- eller HCV-infektion

  • Aktiv HBV-infektion (kronisk og akut), defineret som at have en positiv hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg)-test ved screening (tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerneantistoftest kl. screening, er kvalificerede)
  • Aktiv HCV-infektion, defineret som positiv HCV-antistoftest og positiv HCV RNA-test ved screening
• Intrakraniel strålebehandling inden for 14 dage før SRS
• Ekstrakraniel strålebehandling inden for de sidste 14 dage før baseline besøg
• Behandling med stærke CYP3A4/5-hæmmere (f. ketoconazol) og inducere (f.eks. phenytoin, carbamazepin). (antikonvulsiv levetiracetam er tilladt; patienten skal være stabil på levetiracetam i 2 uger)
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancer-terapi, undtagen alopeci.
• Tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler (f. Colitis ulcerosa)

• Manglende evne til at gennemgå MR sekundær til:

  • Metal,
  • Klaustrofobi, eller
  • Gadolinium kontrastallergi
• Tidligere maligniteter aktive inden for de sidste 3 år, med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der er blevet behandlet til fuldstændig remission eller ubehandlet stadium I kronisk lymfoid leukæmi.
• Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer
• Kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i cobimetinib og vemuraf-enib

• Følgende fødevarer/kosttilskud er forbudt mindst 7 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling:

  • perikon eller hyperforin (potent cytochrom P450 CYP3A4 enzyminducer)
  • Grapefrugtjuice (potent cytokrom P450 CYP3A4 enzymhæmmer)
• Patienten er inkluderet i et andet interventionsforsøg
• Brug af ethvert forsøgs- eller ikke-registreret produkt inden for 4 uger før baseline-besøget

• Kvinder i den fødedygtige alder med undtagelse af, at de opfylder mindst et af følgende kriterier:

  • Postmenopausal,
  • Sterilisering,
  • Konsekvent og korrekt anvendelse af præventionsmidler (Pearl Index < 1%),
  • seksuel afholdenhed, eller
  • vasektomi af partneren
• Gravide eller ammende kvinder

• Anamnese, risikofaktor eller retinal patologi, der øger risikoen for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR): tegn på retinal patologi, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR, eller en historie med nethindeløsning, central serøs chorioretinopati eller retinal venetrombose. Risikofaktorerne for RVO er anført nedenfor:

  • Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk > 21 mm Hg,
  • Serumkolesterol ≥ Grad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hypertriglyceridæmi ≥ Grad 2 (≥ 3,42 mmol/L), Hyperglykæmi (fastende) ≥ Grad 2 (≥ 8,9 mmol/L).

• Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunktion, herunder:

  • Myokardieinfarkt,
  • Svær/ustabil angina pectoris,
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA-stadium ≥ 2),
  • cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder,
  • Anamnese med medfødt lang QT-syndrom eller gennemsnitlig QTcF > 450 msek eller ukorrigerbare elektrolytabnormiteter,
  • Hypertension > Grad 2 ikke kontrolleret af medicin
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, eller
  • Ukontrollerede arytmier