Vemurafenib Plus Cobimetinib efter strålkirurgi hos patienter med BRAF-mutant melanom hjärnmetastaser (RadioCoBRIM)

Inklusionskriterier

• Undertecknat informerat samtycke
• Kvinnliga och manliga patienter ≥ 18 år
• Histologiskt bekräftat metastaserande melanom (stadium IV, per AJCC-stadium), bärande BRAF V600-mutation

• Utförde SRS 14 ±7 dagar före baslinjen med användning av ett harmoniserat protokoll hos patienter med minst en mätbar intrakraniell målskada för vilken följande kriterier är uppfyllda:

  • Tidigare obehandlad (lesioner i tidigare bestrålat område bör inte väljas)
  • Största diameter på ≥ 0,5 men ≤ 4 cm bestämd med kontrastförstärkt MRT och
  • ≤ 10 hjärnmetastaser
• ECOG-prestandastatus 0 - 2
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor

• Tillräcklig benmärgsfunktion enligt följande:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Trombocyter ≥ 100 000/µL och
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Tillräcklig njurfunktion, vilket indikeras av kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Adekvat leverfunktion, vilket indikeras av bilirubin < 1,5 x ULN och AST och ALAT < 3 x ULN (dokumenterade levermetastaser: AST och ALAT < 5 x ULN)

• Adekvat koagulering inom 28 dagar före baslinjebesöket

  • Patienter utan terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim och stabil INR
• Kan svälja piller

Exklusions kriterier

• Symtomatiska hjärnmetastaser som kräver omedelbara lokala ingrepp såsom neurokirurgi eller strålkirurgi
• Leptomeningeal sjukdom (även synkron med hjärnmetastaser)
• Tidigare behandling med BRAF- eller MEK-hämmare inom 12 veckor före baslinjebesöket (tidigare terapier för metastaserande melanom inklusive kemo-, cytokin-, immuno-, biologisk och vaccinterapi kommer att tillåtas) En period på minst 6 veckor måste vara observerades mellan den sista dosen av ipilimumab och den första administreringen av studiebehandlingarna. Tidigare behandling med anti-programmerad celldöd (PD)-1 eller anti-PD-ligand 1 (PD-L1) är tillåten.
• Tidigare helhjärnbestrålning (patienter med tidigare lokal terapi av hjärnmetaser är berättigade)
• Patienter som får terapeutiska steroider är inte stabila på kortikosteroider 2 veckor före SRS
• Aktiv och okontrollerad infektion

• Känd HIV-infektion eller aktiv HBV- eller HCV-infektion

  • Aktiv HBV-infektion (kronisk och akut), definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigentest (HBsAg) vid screening (tidigare eller löst HBV-infektion, definierat som negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest vid screening, är kvalificerade)
  • Aktiv HCV-infektion, definierad som positivt HCV-antikroppstest och positivt HCV RNA-test vid screening
• Intrakraniell strålbehandling inom 14 dagar före SRS
• Extrakraniell strålbehandling inom de senaste 14 dagarna före baslinjebesöket
• Behandling med starka CYP3A4/5-hämmare (t. ketokonazol) och inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin). (antikonvulsivt levetiracetam är tillåtet; patienten bör vara stabil på levetiracetam i 2 veckor)
• Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci.
• Tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av läkemedel (t.ex. Colit ulcerosa)

• Oförmåga att genomgå MRT sekundärt till:

  • Metall,
  • Klaustrofobi, eller
  • Gadolinium kontrastallergi
• Tidigare maligniteter aktiva under de senaste 3 åren, med undantag för lokalt botade cancerformer som har behandlats för fullständig remission eller obehandlad kronisk lymfoid leukemi stadium I.
• Ovilja eller oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner
• Känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i cobimetinib och vemuraf-enib

• Följande livsmedel/tillskott är förbjudna minst 7 dagar före påbörjande av och under studiebehandling:

  • Johannesört eller hyperforin (kraftig cytokrom P450 CYP3A4 enzyminducerare)
  • Grapefruktjuice (kraftig cytokrom P450 CYP3A4 enzymhämmare)
• Patienten ingår i en annan interventionell studie
• Användning av någon undersökningsprodukt eller icke-registrerad produkt inom 4 veckor före baslinjebesöket

• Kvinna i fertil ålder med undantag för att de uppfyller minst ett av följande kriterier:

  • Postmenopausal,
  • Sterilisering,
  • Konsekvent och korrekt användning av preventivmedel (Pearl Index < 1%),
  • sexuell avhållsamhet, eller
  • vasektomi av partnern
• Gravida eller ammande kvinnor

• Anamnes, riskfaktor eller retinal patologi som ökar risken för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR): tecken på retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR, eller en historia av retinal avlossning, central serös korioretinopati eller retina ventrombos. Riskfaktorerna för RVO listas nedan:

  • Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck > 21 mm Hg,
  • Serumkolesterol ≥ Grad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hypertriglyceridemi ≥ Grad 2 (≥ 3,42 mmol/L), Hyperglykemi (fastande) ≥ Grad 2 (≥ 8,9 mmol/L).

• Historik med kliniskt signifikant hjärtdysfunktion inklusive:

  • Hjärtinfarkt,
  • Svår/instabil angina pectoris,
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA-stadium ≥ 2),
  • cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna,
  • Historik med medfödd långt QT-syndrom eller genomsnittlig QTcF > 450 msek eller okorrigerbara elektrolytavvikelser,
  • Hypertoni > Grad 2 kontrolleras inte av mediciner
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, eller
  • Okontrollerade arytmier