Vemurafenib Plus Cobimetinib Dopo Radiochirurgia In Pazienti Con Metastasi Cerebrali Di Melanoma BRAF-mutante (RadioCoBRIM)

Criterio di inclusione

• Consenso informato firmato
• Pazienti di sesso femminile e maschile di età ≥ 18 anni
• Melanoma metastatico confermato istologicamente (stadio IV, stadiazione AJCC), portatore della mutazione BRAF V600

• SRS eseguito 14 ±7 giorni prima del basale utilizzando un protocollo armonizzato in pazienti con almeno una lesione bersaglio intracranica misurabile per la quale sono soddisfatti i seguenti criteri:

  • Precedentemente non trattata (le lesioni nell'area precedentemente irradiata non devono essere selezionate)
  • Diametro massimo di ≥ 0,5 ma ≤ 4 cm come determinato dalla risonanza magnetica con mezzo di contrasto e
  • ≤ 10 metastasi cerebrali
• Stato delle prestazioni ECOG 0 - 2
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come indicato da quanto segue:

  • CAN ≥ 1500/µL,
  • Piastrine ≥ 100.000/µL e
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Funzionalità renale adeguata, come indicato dalla creatinina ≤ 1,5 x ULN
• Funzionalità epatica adeguata, come indicato da bilirubina < 1,5 x ULN e AST e ALT < 3 x ULN (metastasi epatiche documentate: AST e ALT < 5 x ULN)

• Adeguata coagulazione entro 28 giorni prima della visita basale

  • Pazienti senza terapia anticoagulante: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile e INR stabile
• In grado di ingoiare pillole

Criteri di esclusione

• Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono interventi locali immediati come neurochirurgia o radiochirurgia
• Malattia leptomeningea (anche sincrona con metastasi cerebrali)
• Terapia precedente con inibitori di BRAF o MEK entro 12 settimane prima della visita basale (saranno consentite terapie precedenti per il melanoma metastatico tra cui chemioterapia, citochine, immunoterapia, terapia biologica e vaccinale) Deve essere osservato tra l'ultima dose di ipilimumab e la prima somministrazione dei trattamenti in studio. È consentito un precedente trattamento con anti-morte cellulare programmata (PD)-1 o ligando anti-PD 1 (PD-L1).
• Precedente irradiazione dell'intero cervello (sono ammissibili i pazienti con precedente terapia locale delle metastasi cerebrali)
• I pazienti che ricevono steroidi terapeutici non sono stabili con i corticosteroidi 2 settimane prima della SRS
• Infezione attiva e incontrollata

• Infezione da HIV nota o infezione attiva da HBV o HCV

  • Infezione attiva da HBV (cronica e acuta), definita come test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo allo screening (infezione da HBV pregressa o risolta, definita come test HBsAg negativo e test per anticorpi core dell'epatite B totale positivo a screening, sono ammissibili)
  • Infezione attiva da HCV, definita come test anticorpale HCV positivo e test RNA HCV positivo allo screening
• Radioterapia intracranica entro 14 giorni prima della SRS
• Radioterapia extracranica negli ultimi 14 giorni prima della visita di riferimento
• Trattamento con potenti inibitori del CYP3A4/5 (ad es. ketoconazolo) e induttori (ad es. fenitoina, carbamazepina). (il levetiracetam anticonvulsivante è consentito; il paziente deve essere stabile con levetiracetam per 2 settimane)
• Tossicità irrisolta dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale, eccetto alopecia.
• Condizioni che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci (ad es. colite ulcerosa)

• Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica secondaria a:

  • Metallo,
  • Claustrofobia, o
  • Allergia al contrasto al gadolinio
• Precedenti tumori maligni attivi negli ultimi 3 anni, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati trattati per completare la remissione o leucemia linfoide cronica di stadio I non trattata.
• Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di cobimetinib e vemuraf-enib

• I seguenti alimenti/integratori sono vietati almeno 7 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio:

  • Erba di San Giovanni o iperforina (potente induttore dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450)
  • Succo di pompelmo (potente inibitore dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450)
• Il paziente è incluso in un altro studio interventistico
• Uso di qualsiasi prodotto sperimentale o non registrato entro 4 settimane prima della visita di riferimento

• Donne in età fertile con l'eccezione che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

  • Post-menopausa,
  • Sterilizzazione,
  • Applicazione coerente e corretta dei contraccettivi (indice di perla <1%),
  • astinenza sessuale, o
  • vasectomia del partner
• Donne in gravidanza o in allattamento

• Anamnesi, fattore di rischio o patologia retinica che aumenta il rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR): evidenza di patologia retinica considerata un fattore di rischio per RVO o CSR, o anamnesi di distacco di retina, sieroso centrale corioretinopatia o trombosi venosa retinica. I fattori di rischio per RVO sono elencati di seguito:

  • Glaucoma non controllato con pressioni intraoculari > 21 mm Hg,
  • Colesterolo sierico ≥ Grado 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Ipertrigliceridemia ≥ Grado 2 (≥ 3,42 mmol/L), Iperglicemia (a digiuno) ≥ Grado 2 (≥ 8,9 mmol/L).

• Anamnesi di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

  • Infarto miocardico,
  • Angina pectoris grave/instabile,
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (stadio NYHA ≥ 2),
  • incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti,
  • Storia di sindrome congenita del QT lungo o QTcF medio > 450 msec o anomalie elettrolitiche non correggibili,
  • Ipertensione > Grado 2 non controllata da farmaci
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%, o
  • Aritmie incontrollate