Vemurafenib más cobimetinib después de la radiocirugía en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma BRAF mutante (RadioCoBRIM)

Criterios de inclusión

• Consentimiento informado firmado
• Pacientes mujeres y hombres ≥ 18 años de edad
• Melanoma metastásico confirmado histológicamente (etapa IV, por estadificación AJCC), con mutación BRAF V600

• Realización de SRS 14 ± 7 días antes de la línea de base utilizando un protocolo armonizado en pacientes con al menos una lesión diana intracraneal medible para los que se cumplen los siguientes criterios:

  • Sin tratamiento previo (no se deben seleccionar lesiones en áreas previamente irradiadas)
  • Diámetro mayor de ≥ 0,5 pero ≤ 4 cm determinado por resonancia magnética con contraste y
  • ≤ 10 metástasis cerebrales
• Estado funcional ECOG 0 - 2
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas

• Función adecuada de la médula ósea según lo indicado por lo siguiente:

  • RAN ≥ 1500/µL,
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL y
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Función renal adecuada, indicada por creatinina ≤ 1,5 x ULN
• Función hepática adecuada, indicada por bilirrubina < 1,5 x ULN y AST y ALT < 3 x ULN (metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT < 5 x ULN)

• Coagulación adecuada dentro de los 28 días anteriores a la visita inicial

  • Pacientes sin anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN
  • Pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen de anticoagulación estable e INR estable
• Capaz de tragar pastillas

Criterio de exclusión

• Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren intervenciones locales inmediatas como neurocirugía o radiocirugía
• Enfermedad leptomeníngea (también sincrónica con metástasis cerebrales)
• Terapia previa con inhibidores de BRAF o MEK dentro de las 12 semanas previas a la visita inicial (se permitirán terapias previas para el melanoma metastásico, incluidas la quimioterapia, la citocina, la inmunoterapia, la biología y la terapia con vacunas) Se debe permitir un período de al menos 6 semanas. observado entre la última dosis de ipilimumab y la primera administración de los tratamientos del estudio. Se permite el tratamiento previo con anti-muerte celular programada (PD)-1 o anti-PD ligando 1 (PD-L1).
• Irradiación previa de todo el cerebro (son elegibles los pacientes con terapia local previa de metástasis cerebrales)
• Los pacientes que reciben esteroides terapéuticos no son estables con corticosteroides 2 semanas antes de SRS
• Infección activa y no controlada

• Infección conocida por VIH o infección activa por VHB o VHC

  • Infección activa por VHB (crónica y aguda), definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la selección (infección por VHB pasada o resuelta, definida como prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el núcleo de hepatitis B total en detección, son elegibles)
  • Infección activa por el VHC, definida como una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva y una prueba de ARN del VHC positiva en la selección
• Radioterapia intracraneal dentro de los 14 días anteriores a la SRS
• Radioterapia extracraneal en los últimos 14 días antes de la visita inicial
• Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5 (p. ketoconazol) e inductores (p. fenitoína, carbamazepina). (se permite el anticonvulsivo levetiracetam; el paciente debe estar estable con levetiracetam durante 2 semanas)
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grado 2 o superior de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia.
• Condiciones que interferirán significativamente con la absorción de fármacos (p. colitis ulcerosa)

• Incapacidad para someterse a una resonancia magnética secundaria a:

  • Metal,
  • claustrofobia o
  • Alergia al contraste de gadolinio
• Neoplasias malignas previas activas en los últimos 3 años, con la excepción de cánceres localmente curables que han sido tratados hasta la remisión completa o leucemia linfoide crónica en estadio I no tratada.
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de cobimetinib y vemuraf-enib

• Los siguientes alimentos/suplementos están prohibidos al menos 7 días antes del inicio y durante el tratamiento del estudio:

  • Hierba de San Juan o hiperforina (potente inductor de la enzima citocromo P450 CYP3A4)
  • Jugo de toronja (potente inhibidor de la enzima citocromo P450 CYP3A4)
• El paciente está incluido en otro ensayo de intervención
• Uso de cualquier producto en investigación o no registrado dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial

• Mujer en edad fértil con la excepción de que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:

  • posmenopáusica,
  • Esterilización,
  • Aplicación constante y correcta de anticonceptivos (Índice de Pearl < 1%),
  • abstinencia sexual, o
  • vasectomia de la pareja
• Mujeres embarazadas o lactantes

• Antecedentes, factor de riesgo o patología retiniana que aumenta el riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR): evidencia de patología retiniana que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, o antecedentes de desprendimiento de retina, serosa central coriorretinopatía o trombosis venosa retinal. Los factores de riesgo para OVR se enumeran a continuación:

  • Glaucoma no controlado con presiones intraoculares > 21 mm Hg,
  • Colesterol sérico ≥ Grado 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hipertrigliceridemia ≥ Grado 2 (≥ 3,42 mmol/L), Hiperglucemia (en ayunas) ≥ Grado 2 (≥ 8,9 mmol/L).

• Historial de disfunción cardíaca clínicamente significativa que incluye:

  • Infarto de miocardio,
  • Angina de pecho severa/inestable,
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (estadio NYHA ≥ 2),
  • accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores,
  • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o QTcF medio > 450 mseg o anomalías electrolíticas no corregibles,
  • Hipertensión > Grado 2 no controlada por medicamentos
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %, o
  • Arritmias no controladas