Vemurafenib Plus Cobimetinib etter radiokirurgi hos pasienter med BRAF-mutant melanom hjernemetastaser (RadioCoBRIM)

Inklusjonskriterier

• Signert informert samtykke
• Kvinnelige og mannlige pasienter ≥ 18 år
• Histologisk bekreftet metastatisk melanom (stadium IV, per AJCC-stadie), som bærer BRAF V600-mutasjon

• Utført SRS 14 ±7 dager før baseline ved bruk av en harmonisert protokoll hos pasienter med minst én målbar intrakraniell mållesjon der følgende kriterier er oppfylt:

  • Tidligere ubehandlet (lesjoner i tidligere bestrålt område bør ikke velges)
  • Største diameter på ≥ 0,5 men ≤ 4 cm som bestemt ved kontrastforsterket MR og
  • ≤ 10 hjernemetastaser
• ECOG-ytelsesstatus 0 - 2
• Forventet levealder ≥ 12 uker

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som indikert av følgende:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Blodplater ≥ 100 000/µL og
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, som indikert av kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Tilstrekkelig leverfunksjon, som indikert av bilirubin < 1,5 x ULN og AST og ALT < 3 x ULN (dokumenterte levermetastaser: AST og ALT < 5 x ULN)

• Tilstrekkelig koagulasjon innen 28 dager før baseline-besøket

  • Pasienter uten terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime og stabilt INR
• Kan svelge piller

Eksklusjonskriterier

• Symptomatiske hjernemetastaser som krever umiddelbare lokale intervensjoner som nevrokirurgi eller radiokirurgi
• Leptomeningeal sykdom (også synkron med hjernemetastaser)
• Tidligere behandling med BRAF- eller MEK-hemmere innen 12 uker før baseline-besøk (tidligere behandlinger for metastatisk melanom inkludert kjemo-, cytokin-, immuno-, biologisk og vaksinebehandling vil være tillatt) En periode på minst 6 uker må være tillatt. observert mellom siste dose ipilimumab og første administrasjon av studiebehandlingene. Forhåndsbehandling med anti-programmert celledød (PD)-1 eller anti-PD ligand 1 (PD-L1) er tillatt.
• Tidligere helhjernebestråling (pasienter med tidligere lokal terapi av hjernemetaser er kvalifisert)
• Pasienter som får terapeutiske steroider er ikke stabile på kortikosteroider 2 uker før SRS
• Aktiv og ukontrollert infeksjon

• Kjent HIV-infeksjon eller aktiv HBV- eller HCV-infeksjon

  • Aktiv HBV-infeksjon (kronisk og akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)-test ved screening (tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistofftest kl. screening, er kvalifisert)
  • Aktiv HCV-infeksjon, definert som positiv HCV-antistofftest og positiv HCV RNA-test ved screening
• Intrakraniell strålebehandling innen 14 dager før SRS
• Ekstrakraniell strålebehandling innen de siste 14 dagene før baseline-besøket
• Behandling med sterke CYP3A4/5-hemmere (f. ketokonazol) og induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin). (antikonvulsiv levetiracetam er tillatt; pasienten bør være stabil på levetiracetam i 2 uker)
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia.
• Tilstander som vil forstyrre absorpsjonen av legemidler betydelig (f. Kolitt ulcerosa)

• Manglende evne til å gjennomgå MR sekundært til:

  • Metall,
  • Klaustrofobi, eller
  • Gadolinium kontrastallergi
• Tidligere maligniteter aktive i løpet av de siste 3 årene, med unntak av lokalt helbredende kreftformer som har blitt behandlet for fullstendig remisjon eller ubehandlet stadium I kronisk lymfoid leukemi.
• Uvilje eller manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer
• Kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i cobimetinib og vemuraf-enib

• Følgende matvarer/kosttilskudd er forbudt minst 7 dager før oppstart av og under studiebehandling:

  • Johannesurt eller hyperforin (potent cytokrom P450 CYP3A4 enzyminduser)
  • Grapefruktjuice (potent cytokrom P450 CYP3A4 enzymhemmer)
• Pasienten er inkludert i en annen intervensjonsstudie
• Bruk av undersøkelsesprodukter eller ikke-registrerte produkter innen 4 uker før baseline-besøket

• Kvinne i fertil alder med unntak av at de oppfyller minst ett av følgende kriterier:

  • postmenopausal,
  • Sterilisering,
  • Konsekvent og korrekt bruk av prevensjonsmidler (Pearl Index < 1%),
  • seksuell avholdenhet, eller
  • vasektomi av partneren
• Gravide eller ammende kvinner

• Anamnese, risikofaktor eller retinal patologi som øker risikoen for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR): bevis på retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR, eller en historie med netthinneløsning, sentral serøs korioretinopati eller retinal venetrombose. Risikofaktorene for RVO er listet opp nedenfor:

  • Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk > 21 mm Hg,
  • Serumkolesterol ≥ grad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hypertriglyseridemi ≥ Grad 2 (≥ 3,42 mmol/L), Hyperglykemi (fastende) ≥ Grad 2 (≥ 8,9 mmol/L).

• Historie med klinisk signifikant hjertedysfunksjon inkludert:

  • Hjerteinfarkt,
  • Alvorlig/ustabil angina pectoris,
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA stadium ≥ 2),
  • cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 6 månedene,
  • Anamnese med medfødt lang QT-syndrom eller gjennomsnittlig QTcF > 450 msek eller ukorrigerbare elektrolyttavvik,
  • Hypertensjon > Grad 2 ikke kontrollert av medisiner
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %, eller
  • Ukontrollerte arytmier