BRAF 突变黑色素瘤脑转移患者放疗后维罗非尼联合考比替尼 (RadioCoBRIM)

纳入标准

• 签署知情同意书
• ≥ 18 岁的女性和男性患者
• 组织学证实的转移性黑色素瘤（IV 期，根据 AJCC 分期），携带 BRAF V600 突变

• 在基线前 14 ± 7 天对至少有一个可测量的颅内靶病灶且满足以下标准的患者使用统一方案进行 SRS：

  • 以前未治疗过（不应选择以前照射区域的病灶）
  • 通过对比增强 MRI 确定的最大直径 ≥ 0.5 但 ≤ 4 cm 和
  • ≤ 10 个脑转移
• ECOG 体能状态 0 - 2
• 预期寿命≥12周

• 足够的骨髓功能如下所示：

  • ANC ≥ 1500/µL，
  • 血小板 ≥ 100,000/µL 和
  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
• 足够的肾功能，如肌酐 ≤ 1.5 x ULN 所示
• 足够的肝功能，如胆红素 < 1.5 x ULN 和 AST 和 ALT < 3 x ULN 所示（记录的肝转移：AST 和 ALT < 5 x ULN）

• 基线访视前 28 天内凝血充分

  • 未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN
  • 接受抗凝治疗的患者：稳定的抗凝方案和稳定的 INR
• 能够吞下药片

排除标准

• 有症状的脑转移需要立即进行局部干预，例如神经外科或放射外科
• 软脑膜疾病（也与脑转移同步）
• 基线访视前 12 周内接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂的既往治疗（允许接受转移性黑色素瘤的既往治疗，包括化学疗法、细胞因子疗法、免疫疗法、生物疗法和疫苗疗法）必须至少 6 周在最后一剂易普利姆玛和第一次给予研究治疗之间观察到。 允许预先使用抗程序性细胞死亡 (PD)-1 或抗 PD 配体 1 (PD-L1) 进行治疗。
• 既往全脑照射（既往接受过脑转移瘤局部治疗的患者符合条件）
• 接受治疗性类固醇的患者在 SRS 前 2 周对皮质类固醇不稳定
• 主动和不受控制的感染

• 已知的 HIV 感染或活动性 HBV 或 HCV 感染

  • 活动性 HBV 感染（慢性和急性），定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性筛选，有资格）
  • 活动性 HCV 感染，定义为筛选时 HCV 抗体检测阳性和 HCV RNA 检测阳性
• SRS 前 14 天内的颅内放射治疗
• 基线访视前最后 14 天内的颅外放射治疗
• 用强 CYP3A4/5 抑制剂治疗（例如 酮康唑）和诱导剂（例如 苯妥英钠、卡马西平）。 （允许使用抗惊厥药左乙拉西坦；患者应在左乙拉西坦上稳定 2 周）
• 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI v4.0) [NCI, 2009] 未解决的毒性 来自既往抗癌治疗的 2 级或更高级别，脱发除外。
• 会严重干扰药物吸收的情况（例如 溃疡性结肠炎）

• 无法进行 MRI 继发于：

  • 金属，
  • 幽闭恐惧症，或
  • 钆造影剂过敏
• 既往恶性肿瘤在过去 3 年内活跃，已治疗完全缓解的局部可治愈癌症或未经治疗的 I 期慢性淋巴细胞白血病除外。
• 不愿意或不能遵守研究和后续程序
• 已知对 cobimetinib 和 vemuraf-enib 的任何赋形剂过敏

• 在研究治疗开始前至少 7 天和研究治疗期间，禁止食用以下食物/补充剂：

  • 圣约翰草或金丝桃素（有效的细胞色素 P450 CYP3A4 酶诱导剂）
  • 葡萄柚汁（强效细胞色素 P450 CYP3A4 酶抑制剂）
• 患者被纳入另一项干预试验
• 基线访视前 4 周内使用任何研究或未注册产品

• 育龄妇女，但至少符合下列条件之一者除外：

  • 绝经后，
  • 消毒，
  • 始终如一地正确使用避孕药具（珍珠指数 < 1%），
  • 禁欲，或
  • 伴侣的输精管结扎术
• 孕妇或哺乳期妇女

• 增加视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 风险的病史、危险因素或视网膜病理学：被认为是 RVO 或 CSR 危险因素的视网膜病理学证据，或视网膜脱离史、中心性浆液性视网膜病变脉络膜视网膜病变或视网膜静脉血栓形成。 RVO 的危险因素如下：

  • 眼内压> 21 mm Hg的不受控制的青光眼，
  • 血清胆固醇≥2级（≥7.75 mmol/L），
  • 高甘油三酯血症≥2 级（≥3.42 毫摩尔/升），高血糖（空腹）≥2 级（≥8.9 毫摩尔/升）。

• 有临床意义的心功能不全史，包括：

  • 心肌梗塞，
  • 严重/不稳定型心绞痛，
  • 有症状的充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2 级），
  • 在过去 6 个月内发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作，
  • 先天性长 QT 综合征或平均 QTcF > 450 毫秒或无法纠正的电解质异常的病史，
  • 高血压 > 2 级不受药物控制
  • 左心室射血分数 (LVEF) < 50%，或
  • 不受控制的心律失常