Vemurafenib Plus Cobimetinib Radiokirurgian jälkeen potilailla, joilla on BRAF-mutantti melanooma aivometastaaseja (RadioCoBRIM)

Sisällyttämiskriteerit

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus
• Nais- ja miespotilaat ≥ 18-vuotiaat
• Histologisesti vahvistettu metastaattinen melanooma (vaihe IV, AJCC-vaiheen mukaan), jossa on BRAF V600 -mutaatio

• Suoritettu SRS 14 ± 7 päivää ennen lähtötasoa käyttäen harmonisoitua protokollaa potilaille, joilla on vähintään yksi mitattavissa oleva kallonsisäinen kohdeleesio, jonka osalta seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Aikaisemmin hoitamaton (aiemmin säteilytetyn alueen vaurioita ei pidä valita)
  • Suurin halkaisija ≥ 0,5 mutta ≤ 4 cm määritettynä kontrastitehosteella magneettikuvauksella ja
  • ≤ 10 aivometastaasia
• ECOG-suorituskykytila ​​0 - 2
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa

• Riittävä luuytimen toiminta, kuten seuraavat:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/µL ja
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
• Riittävä munuaisten toiminta, kuten kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
• Riittävä maksan toiminta, kuten bilirubiini < 1,5 x ULN ja ASAT ja ALAT < 3 x ULN (dokumentoidut maksametastaasit: ASAT ja ALAT < 5 x ULN) osoittavat

• Riittävä koagulaatio 28 päivän sisällä ennen lähtökohtaista käyntiä

  • Potilaat, joilla ei ole terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota: vakaa antikoagulaatio-ohjelma ja vakaa INR
• Pystyy nielemään pillereitä

Poissulkemiskriteerit

• Oireiset aivometastaasit, jotka vaativat välittömiä paikallisia toimenpiteitä, kuten hermo- tai radiokirurgiaa
• Leptomeningeaalinen sairaus (myös synkroninen aivometastaasien kanssa)
• Aiempi hoito BRAF- tai MEK-estäjillä 12 viikon sisällä ennen lähtökohtaista käyntiä (aiempi hoito metastaattisen melanooman hoitoon, mukaan lukien kemo-, sytokiini-, immuno-, biologinen ja rokotehoito, on sallittu) Vähintään 6 viikon ajan on oltava havaittiin viimeisen ipilimumabiannoksen ja tutkimushoitojen ensimmäisen annon välillä. Aiempi hoito anti-ohjelmoidulla solukuolemalla (PD)-1 tai anti-PD-ligandilla 1 (PD-L1) on sallittu.
• Aiempi kokoaivojen säteilytys (potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa paikallista aivojen metastaasien hoitoa, ovat kelvollisia)
• Terapeuttisia steroideja saavat potilaat eivät ole vakaita kortikosteroideilla 2 viikkoa ennen SRS:ää
• Aktiivinen ja hallitsematon infektio

• Tunnettu HIV-infektio tai aktiivinen HBV- tai HCV-infektio

  • Aktiivinen HBV-infektio (krooninen ja akuutti), joka määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenitestiksi (HBsAg) seulonnassa (aiempi tai parantunut HBV-infektio, määritelty negatiiviseksi HBsAg-testiksi ja positiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti seulonta, ovat kelvollisia)
  • Aktiivinen HCV-infektio, joka määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi ja positiiviseksi HCV-RNA-testiksi seulonnassa
• kallonsisäinen sädehoito 14 päivän sisällä ennen SRS:ää
• Ekstrakraniaalinen sädehoito viimeisten 14 päivän aikana ennen peruskäyntiä
• Hoito vahvoilla CYP3A4/5-estäjillä (esim. ketokonatsoli) ja induktorit (esim. fenytoiini, karbamatsepiini). (antikonvulsiivinen levetirasetaami on sallittu; potilaan tulee pysyä levetirasetaamihoidossa 2 viikon ajan)
• National Cancer Institute Haittatapahtumien yhteisten terminologiakriteerien ratkaisematon toksisuus, versio 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grade 2 tai korkeampi aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta, paitsi hiustenlähtö.
• Olosuhteet, jotka häiritsevät merkittävästi lääkkeiden imeytymistä (esim. Colitis ulcerosa)

• Kyvyttömyys suorittaa MRI:tä toissijaisesti:

  • Metalli,
  • Klaustrofobia tai
  • Gadoliinikontrastiallergia
• Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat olleet aktiivisia viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka on hoidettu täydelliseen remissioon tai hoitamattoman vaiheen I krooniseen lymfoidiseen leukemiaan.
• Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Tunnettu yliherkkyys jollekin kobimetinibin ja vemuraf-enibin apuaineille

• Seuraavat ruoat/lisät ovat kiellettyjä vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja sen aikana:

  • mäkikuisma tai hyperforiini (voimakas sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin indusoija)
  • Greippimehu (voimakas sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin estäjä)
• Potilas on mukana toisessa interventiotutkimuksessa
• Minkä tahansa tutkittavan tai rekisteröimättömän tuotteen käyttö 4 viikon sisällä ennen lähtötilannekäyntiä

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, paitsi jos he täyttävät vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

  • Postmenopausaalinen,
  • Sterilointi,
  • Ehkäisyvälineiden johdonmukainen ja oikea käyttö (Pearl-indeksi < 1 %),
  • seksuaalisesta pidättymisestä tai
  • kumppanin vasektomia
• Raskaana oleville tai imettäville naisille

• Historia, riskitekijä tai verkkokalvon patologia, joka lisää verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosisen retinopatian (CSR) riskiä: näyttöä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, tai verkkokalvon irtoaminen, keskusseroottinen korioretinopatia tai verkkokalvon laskimotukos. RVO:n riskitekijät on lueteltu alla:

  • Hallitsematon glaukooma, jonka silmänpaine on > 21 mm Hg,
  • Seerumin kolesteroli ≥ Grade 2 (≥ 7,75 mmol/L),
  • Hypertriglyseridemia ≥ asteen 2 (≥ 3,42 mmol/l), hyperglykemia (paasto) ≥ asteen 2 (≥ 8,9 mmol/l).

• Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien:

  • Sydäninfarkti,
  • Vaikea/epästabiili angina pectoris,
  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-aste ≥ 2),
  • aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 6 kuukauden aikana,
  • Aiemmin synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai keskimääräinen QTcF > 450 ms tai korjaamattomia elektrolyyttihäiriöitä,
  • Hypertensio > aste 2, jota ei voida hallita lääkkeillä
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % tai
  • Hallitsemattomat rytmihäiriöt