Vemurafenib plus Cobimetinib nach Radiochirurgie bei Patienten mit BRAF-mutierten Melanom-Hirnmetastasen (RadioCoBRIM)

Einschlusskriterien

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Weibliche und männliche Patienten ≥ 18 Jahre
• Histologisch bestätigtes metastasiertes Melanom (Stadium IV, gemäß AJCC-Klassifizierung) mit BRAF-V600-Mutation

• Durchgeführte SRS 14 ± 7 Tage vor Studienbeginn unter Verwendung eines harmonisierten Protokolls bei Patienten mit mindestens einer messbaren intrakraniellen Zielläsion, für die die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Zuvor unbehandelt (Läsionen im zuvor bestrahlten Bereich sollten nicht ausgewählt werden)
  • Größter Durchmesser von ≥ 0,5, aber ≤ 4 cm, bestimmt durch kontrastverstärkte MRT und
  • ≤ 10 Hirnmetastasen
• ECOG-Leistungsstatus 0 - 2
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

• Angemessene Knochenmarkfunktion, wie durch Folgendes angezeigt:

  • ANC ≥ 1500/µL,
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µL und
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Angemessene Nierenfunktion, angezeigt durch Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch Bilirubin < 1,5 x ULN und AST und ALT < 3 x ULN (dokumentierte Lebermetastasen: AST und ALT < 5 x ULN)

• Ausreichende Gerinnung innerhalb von 28 Tagen vor dem Basisbesuch

  • Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulationsregime und stabile INR
• Pillen schlucken können

Ausschlusskriterien

• Symptomatische Hirnmetastasen, die sofortige lokale Eingriffe wie Neurochirurgie oder Radiochirurgie erfordern
• Leptomeningeale Erkrankung (auch synchron mit Hirnmetastasen)
• Vorherige Therapie mit BRAF- oder MEK-Inhibitoren innerhalb von 12 Wochen vor dem Basisbesuch (vorherige Therapien für metastasierendes Melanom, einschließlich Chemo-, Zytokin-, Immun-, biologischer und Impfstofftherapie, sind zulässig) Ein Zeitraum von mindestens 6 Wochen muss sein zwischen der letzten Ipilimumab-Dosis und der ersten Verabreichung der Studienbehandlungen beobachtet. Eine vorherige Behandlung mit Anti-Programmierter Zelltod (PD)-1 oder Anti-PD-Ligand 1 (PD-L1) ist erlaubt.
• Vorherige Ganzhirnbestrahlung (Patienten mit vorheriger lokaler Therapie von Hirnmetastasen sind geeignet)
• Patienten, die therapeutische Steroide erhalten, sind 2 Wochen vor SRS auf Kortikosteroiden nicht stabil
• Aktive und unkontrollierte Infektion

• Bekannte HIV-Infektion oder aktive HBV- oder HCV-Infektion

  • Aktive HBV-Infektion (chronisch und akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening (frühere oder abgeklungene HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest beim Screening). Screening, sind förderfähig)
  • Aktive HCV-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest und positiver HCV-RNA-Test beim Screening
• Intrakranielle Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor SRS
• Extrakranielle Strahlentherapie innerhalb der letzten 14 Tage vor dem Basisbesuch
• Behandlung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren (z. Ketoconazol) und Induktoren (z. Phenytoin, Carbamazepin). (Antikonvulsivum Levetiracetam ist erlaubt; Patient sollte Levetiracetam für 2 Wochen stabil erhalten)
• Ungelöste Toxizität der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 oder höher nach vorheriger Krebstherapie, außer Alopezie.
• Bedingungen, die die Aufnahme von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen (z. Colitis ulcerosa)

• Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen aufgrund von:

  • Metall,
  • Klaustrophobie bzw
  • Gadolinium-Kontrastallergie
• Frühere Malignome, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv waren, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die bis zur vollständigen Remission behandelt wurden, oder unbehandelte chronische lymphatische Leukämie im Stadium I.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Cobimetinib und Vemuraf-Enib

• Die folgenden Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel sind mindestens 7 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung verboten:

  • Johanniskraut oder Hyperforin (potenter Induktor des Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyms)
  • Grapefruitsaft (starker Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyminhibitor)
• Der Patient wird in eine andere interventionelle Studie eingeschlossen
• Verwendung eines Prüfpräparats oder nicht registrierten Produkts innerhalb von 4 Wochen vor dem Baseline-Besuch

• Frauen im gebärfähigen Alter, mit der Ausnahme, dass sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Postmenopause,
  • Sterilisation,
  • Konsequente & korrekte Anwendung von Verhütungsmitteln (Pearl Index < 1%),
  • sexuelle Abstinenz, bzw
  • Vasektomie des Partners
• Schwangere oder stillende Frauen

• Anamnese, Risikofaktor oder retinale Pathologie, die das Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) erhöhen: Anzeichen einer retinalen Pathologie, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, oder eine Anamnese einer zentralen serösen Netzhautablösung Chorioretinopathie oder Netzhautvenenthrombose. Die Risikofaktoren für RVO sind unten aufgeführt:

  • Unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck > 21 mm Hg,
  • Serumcholesterin ≥ Grad 2 (≥ 7,75 mmol/l),
  • Hypertriglyzeridämie ≥ Grad 2 (≥ 3,42 mmol/l), Hyperglykämie (nüchtern) ≥ Grad 2 (≥ 8,9 mmol/l).

• Geschichte der klinisch signifikanten Herzfunktionsstörung, einschließlich:

  • Herzinfarkt,
  • Schwere/instabile Angina pectoris,
  • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium ≥ 2),
  • Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate,
  • Geschichte des angeborenen langen QT-Syndroms oder mittleres QTcF > 450 ms oder nicht korrigierbare Elektrolytanomalien,
  • Bluthochdruck > Grad 2, der nicht durch Medikamente kontrolliert wird
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, oder
  • Unkontrollierte Arrhythmien