Вемурафениб плюс кобиметиниб после радиохирургии у пациентов с метастазами меланомы в головной мозг с мутацией BRAF (RadioCoBRIM)

Критерии включения

• Подписанное информированное согласие
• Пациенты женского и мужского пола в возрасте ≥ 18 лет
• Гистологически подтвержденная метастатическая меланома (стадия IV по классификации AJCC), несущая мутацию BRAF V600.

• Выполнена SRS за 14 ± 7 дней до исходного уровня с использованием согласованного протокола у пациентов с хотя бы одним поддающимся измерению внутричерепным целевым поражением, для которых выполняются следующие критерии:

  • Ранее не леченные (не следует выбирать поражения в ранее облученной области)
  • Наибольший диаметр ≥ 0,5, но ≤ 4 см по данным МРТ с контрастным усилением и
  • ≤ 10 метастазов в головной мозг
• Статус производительности ECOG 0–2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

• На адекватную функцию костного мозга указывают следующие признаки:

  • ANC ≥ 1500/мкл,
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл и
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина ≤ 1,5 x ВГН
• Адекватная функция печени, на что указывают билирубин < 1,5 х ВГН и АСТ и АЛТ < 3 х ВГН (документированные метастазы в печень: АСТ и АЛТ < 5 х ВГН)

• Адекватная коагуляция в течение 28 дней до исходного визита

  • Пациенты без терапевтической антикоагулянтной терапии: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
  • Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии и стабильное МНО
• Умеет глотать таблетки

Критерий исключения

• Симптоматические метастазы в головной мозг, требующие немедленных местных вмешательств, таких как нейрохирургия или радиохирургия
• Лептоменингиальная болезнь (также синхронная с метастазами в головной мозг)
• Предварительная терапия ингибиторами BRAF или MEK в течение 12 недель до исходного визита (допускается предшествующая терапия метастатической меланомы, включая химио-, цитокиновую, иммуно-, биологическую и вакцинную терапию) Период не менее 6 недель должен быть наблюдалось между последней дозой ипилимумаба и первым введением исследуемого лечения. Допускается предварительное лечение антипрограммируемой гибелью клеток (PD)-1 или анти-PD-лигандом 1 (PD-L1).
• Предшествующее облучение всего головного мозга (подходят пациенты с предшествующей местной терапией метастазов в головной мозг)
• Пациенты, получающие терапевтические стероиды, не стабильны на кортикостероидах за 2 недели до СРС.
• Активная и неконтролируемая инфекция

• Известная ВИЧ-инфекция или активная инфекция HBV или HCV

  • Активная инфекция ВГВ (хроническая и острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге (перенесенная или разрешенная инфекция ВГВ, определяемая как отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к гепатиту В при скрининг, имеют право)
  • Активная инфекция ВГС, определяемая как положительный тест на антитела к ВГС и положительный тест на РНК ВГС при скрининге
• Внутричерепная лучевая терапия в течение 14 дней до СРС
• Экстракраниальная лучевая терапия в течение последних 14 дней до исходного визита
• Лечение сильными ингибиторами CYP3A4/5 (например, кетоконазол) и индукторы (например, фенитоин, карбамазепин). (разрешен противосудорожный леветирацетам; пациент должен быть стабилен на леветирацетаме в течение 2 недель)
• Неразрешенная токсичность в соответствии с Общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, версия 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Степень 2 или выше после предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции.
• Условия, которые будут значительно мешать всасыванию лекарств (например, язвенный колит)

• Невозможность пройти МРТ вследствие:

  • Металл,
  • Клаустрофобия или
  • Аллергия на контраст гадолиния
• Злокачественные новообразования в анамнезе, активные в течение последних 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые лечились до полной ремиссии или нелеченного хронического лимфолейкоза I стадии.
• Нежелание или неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ кобиметиниба и вемурафа-эниба.

• Следующие продукты/добавки запрещены как минимум за 7 дней до начала и во время исследуемого лечения:

  • Зверобой или гиперфорин (мощный индуктор фермента цитохрома P450 CYP3A4)
  • Грейпфрутовый сок (мощный ингибитор фермента цитохрома P450 CYP3A4)
• Пациент включен в другое интервенционное исследование
• Использование любого исследуемого или незарегистрированного продукта в течение 4 недель до исходного визита

• Женщина детородного возраста, за исключением того, что она соответствует хотя бы одному из следующих критериев:

  • постменопаузальный,
  • Стерилизация,
  • Постоянное и правильное применение противозачаточных средств (индекс Перла < 1%),
  • половое воздержание или
  • вазэктомия партнера
• Беременные или кормящие женщины

• Анамнез, фактор риска или патология сетчатки, увеличивающая риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР): признаки патологии сетчатки, которая считается фактором риска ОВС или ЦСР, или наличие в анамнезе отслойки сетчатки, центральной серозной ретинопатии хориоретинопатия или тромбоз вен сетчатки. Факторы риска РВО перечислены ниже:

  • Неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением > 21 мм рт.ст.,
  • Холестерин сыворотки ≥ 2 степени (≥ 7,75 ммоль/л),
  • Гипертриглицеридемия ≥ 2 степени (≥ 3,42 ммоль/л), гипергликемия (натощак) ≥ 2 степени (≥ 8,9 ммоль/л).

• Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, включая:

  • Инфаркт миокарда,
  • тяжелая/нестабильная стенокардия,
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (стадия NYHA ≥ 2),
  • нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 6 месяцев,
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или средний интервал QTcF > 450 мсек или некорригируемые нарушения электролитного баланса,
  • Артериальная гипертензия > 2 степени, не контролируемая лекарствами
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% или
  • Неконтролируемые аритмии