DNS-plazmidot kódoló interleukin-12/HPV DNS-plazmidok terápiás vakcina INO-3112 és durvalumab visszatérő vagy áttétes humán papillomavírussal összefüggő rákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli, tájékozott hozzájárulás az intézményi irányelveknek megfelelően.
• Képesek és hajlandók megfelelni minden tanulmányi eljárásnak.
• Olyan betegek számára, akik nem humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitívak, méhnyak-, végbél-, pénisz-, szeméremtest- vagy hüvelyrák-pozitívak HPV-16-ra és/vagy HPV-18-ra az intézményileg jóváhagyott teszt szerint. Olyan betegeknél, akiknél HIV-pozitív, szövettani vagy citológiailag megerősített rákdiagnózis bármely helyen, amely pozitív HPV-16-ra és/vagy HPV-18-ra az intézményileg jóváhagyott vizsgálattal. A daganatok több mint 1 HPV altípusra is pozitívak lehetnek, amíg a HPV-16 és/vagy a HPV-18 jelen van. Megjegyzés: Az első 3 betegnél csak a méhnyak-, szeméremtest- vagy hüvelyrákos megbetegedések szerepelnek.
• Olyan rákbetegek, akiknél a szokásos terápiára nem reagálnak, vagy kiújultak a standard terápia után, vagy nincs olyan standard terápia, amely legalább három hónappal növelné a túlélést, és/vagy akik nem gyógyíthatók mentő módszerekkel, beleértve a reszekciót és/vagy az ismételt besugárzást
• Mérhető betegsége van, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (leghosszabb rögzítendő átmérő), legalább 10 mm-es méretben számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálattal, kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek minimálisan rövidnek kell lenniük. tengelymérete 15 mm (a CT-vizsgálat szeletvastagsága mindkét esetben nem haladja meg az 5 mm-t). Az indikátoros léziókat nem kezelték korábban műtéttel, sugárterápiával vagy rádiófrekvenciás ablációval, kivéve, ha dokumentált válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) 1.1-es verziója szerinti progresszió a lézióban az ilyen terápia után.
• Minden betegnek bele kell járulnia a tumor kezelés előtti biopsziájába, ha az biztonságosan elvégezhető (a vizsgáló megítélése szerint) a szűrés során. Minimum 10 beteg esetében a 10. heti kezelés alatti biopsziára lesz szükség. Miután 10 páros biopsziát vettek, a 10. heti kezelési biopszia nem kötelező.
• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1

• Hemoglobin >= 9 g/dl (Megjegyzés: Megjegyzés: Nincs transzfúzió a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül. Folyamatos növekedési faktor támogatás elfogadható, ha az elmúlt 56 napban stabil dózisban, a 0. nap 28 napján belül.

  • Nem teljesíthető a közelmúltban végzett vérátömlesztések során, vagy nem igényel folyamatos növekedési faktor támogatást

• Abszolút neutrofilszám >= 1000/mm^3, a 0. naptól számított 28 napon belül.

  • Nem teljesíthető a közelmúltban végzett vérátömlesztések során, vagy nem igényel folyamatos növekedési faktor támogatást

• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 és nem volt transzfúzió az előző 4 hétben, a 0. nap 28 napján belül.

  • Nem teljesíthető a közelmúltban végzett vérátömlesztések során, vagy nem igényel folyamatos növekedési faktor támogatást
• A teljes bilirubin (TBL) a normálérték felső határának (ULN) < 1,5-szerese, kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómás betegeket (> 3x ULN), a 0. nap 28 napján belül.
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < a normálérték felső határának 3-szorosa, a 0. napot követő 28 napon belül.
• Szérum kreatinin = < 2,0 mg/dl vagy kreatinin clearance >= 40 ml/perc (Cockcroft és Gault módszere szerint mérve vagy számítva), a 0. nap 28 napon belül.
• Humán immunhiány vírus (HIV)+ betegek esetében: dokumentált HIV-1 fertőzés CD4-szám > 200 sejt/mm^3 és vírusterhelés < 75 kópia/ml, a 0. nap 28 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen egyidejű kemoterápia, vizsgálati termék (IP), biológiai vagy hormonális terápia rák kezelésére; bármely vizsgált vagy jóváhagyott rákellenes terápia (kemoterápia, célzott terápia, biológiai terápia, monoklonális antitestek stb.) kézhezvétele 21 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a MEDI0457 első adagja előtt; egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában.
• Súlyos műtéti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy nagy műtétre lesz szükség a vizsgálati kezelés során.
• Bármilyen megoldatlan toxicitás (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] verzió 4.03 [v4.03]) 2. fokozatú vagy magasabb fokozatú korábbi rákellenes kezelésből az alopecia kivételével, és a 8. felvételi kritériumban meghatározott laboratóriumi értékek. Hallás a 3. vagy annál alacsonyabb fokozatú veszteség és a 2. vagy alacsonyabb fokozatú perifériás neuropátia megengedett. A >= 2-es fokozatú neuropátiában szenvedő alanyokat eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően. Az irreverzibilis toxicitású alanyok, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbítsák a durvalumab-kezelést, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása az első vizsgálati adagot megelőző 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat, amelyek fiziológiás dózisai nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist. A radiográfiai kontrasztanyagok okozta túlérzékenységi reakciók premedikációjaként szteroidok megengedettek.
• Terápiás véralvadásgátlót és irreverzibilis vérlemezke-gátlókat (pl. klopidogrel, prasugrel vagy ticagrelor). Alacsony dózisú aszpirin szívprofilaxis céljából megengedett.
• Primer immunhiány anamnézisében.
• Olyan betegek, akik korábban immunmediált terápiában részesültek, beleértve, de nem kizárólagosan, T-sejtek és természetes ölősejtek által irányított terápiát, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 és anti-CTLA4 .
• Allogén szervátültetés története.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás, fekélyes vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosus, sarcoidosis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). Ez alól kivételt képeznek: vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek, hypothyreosisban szenvedő betegek (pl. Hashimoto-szindróma után) stabil hormonpótlásra, bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát, az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően, valamint a kizárólag étrenddel kezelt cöliákiás betegek. .
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a fertőzés kialakulásának kockázatát. nemkívánatos események, vagy veszélyeztetik a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Gerincvelő-kompresszióban szenvedő vagy leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegek. A vizsgálat első napjának időpontjában a központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegeket kezelni kell, tünetmentesnek kell lenniük, és meg kell felelniük a következő kritériumoknak. 1. Nincs párhuzamos kezelés, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat. (Megjegyzés: a betegek szisztémás szteroidokat szedhetnek, kivéve, ha ezeket a központi idegrendszeri metasztázisok kezelésére alkalmazzák); 2. Neurológiai stabilitás (a sugárterápia előtti alapvonalnál nagyobb jelek vagy tünetek hiánya) a MEDI0457 adagolásáig; 3. Sugárkezelés esetén a betegeknek legalább 14 napnak kell eltelnie a sztereotaxiás sugársebészet vagy gamma-kés kezelés utolsó napja és a protokollos kezelés 1. napja között, legalább 28 nap az egész agy sugárkezelésének utolsó napja és a protokollos kezelés 1. napja között, és /vagy legalább 14 nap az utolsó kortikoszteroid adag és a protokoll kezelés 1. napja óta.
• Kardiovaszkuláris (CV) betegségben szenvedő betegek, köztük a New York Heart Association 3. vagy 4. osztályába tartozó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris vagy klinikailag jelentős szívritmuszavar VAGY közelmúltban (< 3 hónapos) CV esemény, beleértve a szívinfarktust, instabil angina pectorist, vagy stroke.
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) >= 470 ms, elektrokardiogramból (EKG) számítva Fridericia kézi leolvasással végzett korrekciójával.
• Aktív tuberkulózis (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet) fertőzés.
• Akut vagy krónikus hepatitis B (hepatitis B vírus [HBV]) vagy aktív hepatitis C (hepatitis C vírus [HCV]) jelenléte. A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBV felszíni antigén [HBsAg] hiányaként definiált definíció szerint) rendelkező betegek jogosultak a HBV fertőzésre, vagy megszűnt. A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS).

• Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálatba való belépés vagy a MEDI0457 első adagja előtt 30 napon belül.

  • Megjegyzés: a bevont betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és az utolsó IP-dózis után 30 napig.
• Egyéb, kezeletlen HIV-vel kapcsolatos rosszindulatú daganatok.
• Egyéb primer rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve: gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget az IP első adagja előtt >= 2 évvel, és alacsony a kiújulás kockázata, megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna a betegség bizonyítéka nélkül. betegség, vagy megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezeléssel vagy a vizsgálati gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
• Minden olyan egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Aktív vagy korábban emésztőrendszeri vérzésben szenvedő betegek.
• Kontrollálatlan rohamokkal küzdő betegek.
• Kevesebb mint két elfogadható hely létezik az intramuszkuláris (IM) injekcióhoz és az elektroporációhoz (EP) a deltoid és az oldalsó négyfejű izmok között. Megjegyzés: az injekció beadásának/EP beadásának helye nem elfogadható, ha a javasolt injekció/EP hely 2 cm-es körzetében tetoválások vagy hegek vannak, vagy ha ugyanabban a végtagban fém van beültetett. Bármilyen mellkasba ültetett eszköz (pl. szívritmus-szabályozó vagy defibrillátor) kizárja a deltoid izom használatát a test ugyanazon oldalán.
• Azok a betegek, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni, be vannak zárva, vagy nem tudják betartani a protokoll követelményeit.