DNA-plasmid-kodende Interleukin-12/HPV DNA-plasmider Terapeutisk vaccine INO-3112 og Durvalumab til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastaserende humant papillomavirus-associeret kræft

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer.
• Er i stand til og villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.
• Til patienter, som ikke er positive for human immundefektvirus (HIV), livmoderhalskræft, anal-, penis-, vulva- eller vaginal cancer positive for HPV-16 og/eller HPV-18 ved det institutionelt godkendte assay. For patienter, der er HIV-positive, histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af cancer på ethvert sted, der er positivt for HPV-16 og/eller HPV-18 ved det institutionelt godkendte assay. Tumorer kan være positive for mere end 1 HPV-subtype, så længe HPV-16 og/eller HPV-18 er til stede. Bemærk: For de første 3 patienter vil kun livmoderhalskræft, vulvacancer eller vaginal cancer blive tilmeldt.
• Patienter med cancer, der er refraktære over for standardterapi, som enten har fået tilbagefald efter standardbehandling eller ikke har nogen standardbehandling, der øger overlevelsen med mindst tre måneder, og/eller som ikke kan helbredes ved hjælp af redningstilgange, herunder resektion og/eller genbestråling
• Har målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) med en minimumsstørrelse på 10 mm ved computertomografi (CT) scanning, undtagen lymfeknuder, som skal have minimum korte aksestørrelse på 15 mm (CT-scanningssnittykkelse ikke større end 5 mm i begge tilfælde). Indikatorlæsioner må ikke tidligere have været behandlet med kirurgi, strålebehandling eller radiofrekvensablation, medmindre der er dokumenteret responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1-progression i læsionen efter sådan terapi.
• Alle patienter skal give samtykke til biopsi af tumoren før behandling, hvis det kan udføres sikkert (som vurderet af investigator) under screening. Uge 10 biopsier under behandling vil være påkrævet for mindst 10 patienter. Efter at der er opnået 10 parrede biopsier, vil biopsi i uge 10 blive gjort valgfri.
• Verdenssundhedsorganisationen (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

• Hæmoglobin >= 9 g/dL (Bemærk: Bemærk: Ingen transfusion inden for 7 dage efter påbegyndt undersøgelsesbehandling. Løbende vækstfaktorstøtte er acceptabel, hvis den har været på en stabil dosis i de sidste 56 dage), inden for 28 dage efter dag 0.

  • Kan ikke mødes med nylige blodtransfusioner eller kræver løbende vækstfaktorstøtte

• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mm^3 inden for 28 dage efter dag 0.

  • Kan ikke mødes med nylige blodtransfusioner eller kræver løbende vækstfaktorstøtte

• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 og ingen transfusion i de foregående 4 uger inden for 28 dage efter dag 0.

  • Kan ikke mødes med nylige blodtransfusioner eller kræver løbende vækstfaktorstøtte
• Total bilirubin (TBL) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) undtagen patienter med dokumenteret Gilberts syndrom (> 3 x ULN), inden for 28 dage efter dag 0.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN inden for 28 dage efter dag 0.
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL eller kreatininclearance >= 40 ml/min (målt eller beregnet efter metoden fra Cockcroft og Gault), inden for 28 dage efter dag 0.
• For patienter med humant immundefektvirus (HIV)+: dokumenteret HIV-1-infektion med CD4-tal > 200 celler/mm^3 og viral belastning < 75 kopier/ml inden for 28 dage efter dag 0.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling; modtagelse af enhver forsøgsmæssig eller godkendt anticancerterapi (kemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi, monoklonale antistoffer osv.) inden for 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før den første dosis MEDI0457; samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller forventning om behovet for større operation i løbet af undersøgelsesbehandlingen.
• Enhver uafklaret toksicitet (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] version 4.03 [v4.03]) grad 2 eller højere fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriteriet 8. Hørelse tab af grad 3 eller lavere og perifer neuropati af grad 2 eller lavere er tilladt. Emner med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen. Individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første undersøgelsesdosis, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner på grund af radiografiske kontrastmidler er tilladt.
• Patienter, der har behov for terapeutisk antikoagulering og irreversible blodpladehæmmere (f. clopidogrel, prasugrel eller ticagrelor). Lavdosis aspirin til hjerteprofylakse er tilladt.
• Anamnese med primær immundefekt.
• Patienter, der tidligere har været udsat for immunmedieret behandling, herunder men ikke begrænset til tidligere eksponering for T-celle- og naturlige dræbercelle-styret behandling, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 og anti-CTLA4 .
• Historie om allogen organtransplantation.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis, colitis ulcerosa eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: patienter med vitiligo eller alopeci, patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning, enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelsens læge, og patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene .
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øger risikoen for at pådrage sig væsentligt uønskede hændelser eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Patienter med rygmarvskompression eller en historie med leptomeningeal carcinomatose. På tidspunktet for undersøgelsens dag 1 skal patienter med metastaser i centralnervesystemet være behandlet og skal være asymptomatiske og opfylde følgende kriterier. 1. Ingen samtidig behandling, inklusive, men ikke begrænset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider. (Bemærk: patienter er tilladt på systemiske steroider, medmindre disse administreres for at håndtere metastaser i centralnervesystemet); 2. Neurologisk stabilitet (mangel på tegn eller symptomer større end baseline før strålebehandling) indtil tidspunktet for dosering af MEDI0457; 3. Til strålebehandling skal patienterne være: mindst 14 dage mellem sidste dag af stereotaktisk strålekirurgi eller gammakniv-behandling og dag 1 i protokolbehandling, mindst 28 dage mellem sidste dag af helhjernestrålebehandling og dag 1 i protokolbehandling, og /eller mindst 14 dage siden sidste dosis kortikosteroider og dag 1 af protokolbehandling.
• Patienter med kardiovaskulære (CV) sygdomstilstande, herunder New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris eller klinisk vigtige hjertearytmier ELLER en nylig (< 3 måneder) CV hændelse, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, eller slag.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet ud fra elektrokardiogram (EKG) ved hjælp af Fridericias korrektion ved manuel aflæsning.
• Aktiv tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis) infektion.
• Tilstedeværelse af akut eller kronisk hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]) eller aktiv hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV]). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBV-overfladeantigen [HBsAg]) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

• Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 30 dage før studiestart eller den første dosis MEDI0457.

  • Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
• Andre ubehandlede sameksisterende HIV-relaterede maligniteter.
• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra: malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 2 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv, tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom eller tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
• Gravide eller ammende kvindelige patienter.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesbehandling eller ethvert af undersøgelseslægemidlernes hjælpestoffer.
• Enhver medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandlingen eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
• Patienter med aktiv eller tidligere blødning fra fordøjelseskanalen.
• Patienter med ukontrollerede anfald.
• Der findes færre end to acceptable steder for intramuskulær (IM) injektion og elektroporation (EP) mellem deltoideus og laterale quadriceps muskler. Bemærk: Et injektionssted/EP er ikke acceptabelt, hvis der er tatoveringer eller ar inden for 2 cm fra det foreslåede injektions-/EP-sted, eller hvis der er implanteret metal i samme lem. Enhver enhed implanteret i brystet (f.eks. pacemaker eller defibrillator) udelukker brugen af ​​deltoideusmusklen på samme side af kroppen.
• Patienter, der ikke er i stand til at give informeret samtykke, er fængslet eller ikke er i stand til at følge protokolkravene.